富有前景的透皮技术——微针（下）
2019.05.22
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原文作者 | Tejashree Waghule
翻译&整理 | 言雨潇
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空心微针
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中空微针具有一定的内部空间，可以用来填充有效药物分散体或溶液。它们的尖端上有孔，在插入皮肤时，药物直接沉积在表皮或上真皮层中，它主要用于高分子化合物，如蛋白质，疫苗和寡核苷酸。
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如果通过快速推注注射给药，则可以调节药物流速和释放压力。这些微针能够施用大剂量的药物，因为更多的药物可以容纳在针内中空空间中，保持恒定的流速是重要条件。微针孔的增加虽然会增加流速，但会导致其强度和锐度的降低，有时会在微针上涂上金属涂层以增加微针的强度，但这会使针头变得尖锐。
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Mishra等人开发了在硅衬底上排列的空心微针，其长度为500-600μm，外径为100μm。在2 K Pa压力差下，流速为0.93μls -1 。
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Maaden及其同事使用氢氟酸蚀刻制造熔融石英中空微针。这些微针能够以自动方式将少量疫苗注射到皮肤中，从而克服了皮下注射针的缺点，有趣的是，Suzuki及其同事开发出了模仿蚊子作用的空心微针，设计的微针显示出有所改善的皮肤渗透性。
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水凝胶的微针
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最近开发了这种类型的微针，用超溶胀聚合物来制造成微针。亲水基团构成的聚合物能够将大量的水吸收到它们的三维聚合物网络中，由于间质液的存在，这些聚合物在插入皮肤时会膨胀，这会在毛细血管循环和药物贴片之间形成通道。在针刺之前，这些微针仅用于破坏皮肤屏障；在膨胀时，它们便可以作为速率控制膜。它们具有尺寸和形状的灵活性，在皮肤上进行轻松消毒和完整去除是这种微针的独特特性。
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Migdadi等人研究了形成水凝胶的微针以经皮给药——二甲双胍，以减少与口服递送相关的胃肠道副作用，结果表明，用设计的微针可以改善药物的渗透性和生物利用度。此外，交联聚合物也用于制造用于药物递送的可膨胀微针。
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5、递送药物的方法
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可以使用各种方法将药物递送到表皮层中，一种方法是用微针戳破皮肤以产生毛孔，然后移除微针并在施加含药物的贴剂，这种药物通过直接的传输途径进入皮肤。此外，可以施加电场以获得更好的效果。
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第二种方法是用含有药物的涂层覆盖微针表面，将涂覆的微针插入皮肤，使涂层的药物溶解于皮肤中。
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第三种方法是将微针浸入含有药物的溶液中，并将针刮在皮肤上，使药物留在磨损的皮肤中。另一种方法是将药物掺入可生物降解的聚合物中，并将混合物制造成微针。人们可以设计一个空心微针，这样药物溶液便可以填充到微针里。
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6、制造技术
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微针的制造或制造方法的选择取决于微针的类型、几何形状和所用材料。表2中提到了用于不同类型微针的各种技术。
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7、肽传导
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当通过口服途径施用时，肽会被酶促降解。透皮递送避免了这种情况，然而只有较少量的肽能够穿过皮肤。通过微针递送肽可以帮助克服肽的皮肤渗透不良。
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去氨加压素是一种合成形式的加压素，是一种有效的肽类激素。它用于替代低水平的加压素。这种药物可用于治疗尿崩症，幼儿尿床和血友病A。有人研究了使用微针方法来递送去氨加压素，其显示与其他途径相比，微针递送是安全且更有效的。
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环孢菌素A 是一种不溶于水的高分子量环肽，用于治疗各种皮肤病。通过模塑法制备溶解含有环孢菌素A的微针，其长度为600μm，宽度为250μm。将含有10％环孢菌素A的微针压入猪皮中60分钟，该微针显示出约65％的溶解率，以及34±6.5μg的药物递送量。
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在一项研究中，由Liu等人制造的GAP-26是一种间隙连接阻滞剂，负载聚乙二醇基于二丙烯酸酯的微针，用于通过溶胀效应递送肽。该设计的微针通过证实了抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和胶原蛋白I的表达，表现出负载肽的渗透性得到了改善。
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8、化妆品
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微针在化妆品中的使用越来越频繁，也越来越重要，特别在改善皮肤外观和治疗皮肤瑕疵和疤痕方面都有不错的功效。尝试使用微针方法制备一些化妆品活性成分，如抗坏血酸，二氟甲基鸟氨酸，视黄醇视黄酸。有人将黑色素掺入磷脂酰胆碱脂质体（纳米脂质体）中，可以增加其在脂质中的溶解度。通过电子辊技术可以观察到在头发结构附近深处具有更多的色素。经研究发现，使用微针的方式可使黑素抑制素、rigin和pal-KTTKS的递送效果都增强。
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9、眼部传导
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许多深度组织适应症可通过靶向药物递送来治疗。如离子电渗疗法用于在脉络膜上腔传递纳米颗粒。空白对照时发现颗粒在注射部位定位。当与微针结合时，超过30％的纳米颗粒被递送到眼组织。
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10、批准的产品
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第一个微针产品是Dermaroller。许多微针产品被批准用于医疗和美容用途。其中一些在表4中提到。德国，美国，欧洲，日本的许多公司都在销售微针产品。
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11、临床试验和安全性
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许多临床前研究都是针对微针进行的，并且发现它们在许多方面都有效，但在人类受试者中只有少数人取得了成功。Kaushik等人在2001年对人体受试者进行了第一次微针研究。其目的是为了找出与26号皮下注射针相比，是否有足够小从而能防止疼痛的硅微针。
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在试验中，将该微针应用于12名男性和女性健康志愿者的前臂。所得出的结论是，微针引起的疼痛小于皮下注射针引起的疼痛。Arya及其同事进行了试验，为了研究微针是否会引起局部皮肤反应以及患者是否可以接受，该研究对15名人类受试者进行。
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该研究表明，微针在贴剂的应用部位没有引起任何肿胀，疼痛或红斑。患者能够在不需要涂药器的情况下自己手动施用贴剂。人类受试者认为相比于传统针，更喜欢这种形式。
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在21名男性中进行随机临床试验调查，通过微针预处理后的利多卡因，递送效果得到增强。局部用4％利多卡因乳膏在施用60分钟后才产生麻醉效果。而通过微针预处理后，30分钟内既能产生麻醉效果。对10名患者进行了一项基于透明质酸的微针贴片的开放性试验，以研究透明质酸治疗牛皮癣的治疗效果。一部分患者以涂抹Calcipotriol-betamethasone软膏为治疗方式；另一部分患者使用微针贴片，每天施用一次，持续一周。应用一周后的结果表明，使用透明质酸微针的患者显着减少了银屑病斑块。因此与传统的乳膏应用相比，微针的治疗效率更高。
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12、当前的研究，挑战和未来趋势
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世上第一个微针是用硅制备而成的，并且进行了一项研究，探讨微针是否可以更有效地使药物穿透皮肤。最初，对尸体皮肤进行渗透研究，看看像白蛋白，胰岛素这样的大分子是否可以使用微针穿过皮肤。进一步的研究证实，通过微针能更好地递送大分子。目前，许多新的令人振奋的微针概念正在问世，这将对未来有很大的帮助。
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微针方法正在应用于许多药物，但在它上市之前它必须经受到各种挑战，必须进行大量研究才能获得临床批准。与微针技术相关的主要问题包括皮肤过敏，发红和刺激，以及如何将有限量的药物加载到微针中。将亲水性和大型化合物通过皮肤是一项重大挑战，在制造这些针时必须选择合适的材料，这种材料具有足够的机械强度和插入力，但前提主要是增加渗透而不引起疼痛。患者首先用针刺戳，然后应用贴片可能是困难的。如果皮肤毛孔在使用后没有闭合，则有可能会感染。
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有许多以通过皮肤递送药物的技术正在开发，有的则已经在常规微针中进行了各种修改。3M的空心微针就是其中之一。这种新兴技术足够灵活，可用于管理数百毫克的蛋白质，这些蛋白质直接进入体循环。还研究了超声和透皮药物递送的组合，以进一步增加药物渗透性。因此，可以通过各种改进技术来制造微针，以便巧妙地通过皮肤递送药物，从而在透皮药物递送系统领域中提供新的方向和革命。
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作者 | Tejashree Waghule
翻译&整理 | 言雨潇
编辑 | 小朱同学
图源 | 网络
