富有前景的透皮技术——微针（上）
2019.05.14
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原文作者 | TejashreeWaghule
翻译&整理 | 言雨潇
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微针是近年来消费市场上兴起的透皮技术，在美容、医学和化妆品上都获得巨大的关注。
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因而译者认为，我们应该对微针技术抱着学习的态度，看看到底是什么样的一种技术。
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- 摘 要 -
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关于透皮给药技术，最广泛有效的方法就是皮下注射、局部乳膏涂抹和透皮贴剂。皮肤具有角质层，其作为分子的屏障，因此大多数治疗成分透皮都受到限制，只有少数分子能够达到作用部位。
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微针，这种新形势的传递系统有助于增强药物的输送，并且克服使用常规制剂的相关问题。主要原理是破坏皮肤层，产生微米尺寸的通道，将药物/活性成分直接导向表皮或者真皮上层，这样药物/活性物就可以不用通过角质屏障而直接参与微循环。
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本综述描述微针的各种潜力和应用、各种的微针类型以及其应用领域（译者：主要是和化妆品相关领域，疫苗传递、胰岛素导入、寡核苷酸递送等相关内容请联系后台，本文已省略）。
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- 前 言 -
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当通过皮肤传送药物时，皮下注射和外用乳膏是最常用的方式,由于注射使用的疼痛，患者不太容易接受打针，然而乳膏的使用又显示出较低的生物利用率。皮肤是局部给药的主要障碍，皮肤主要为：最外层角质层、中间表层和最厚的真皮层。角质层表现出主要的屏障作用，只允许某些亲酯性和低分子量的药物通过它，该层渗透性相对较低。各种外用或者透皮传送技术已被研究，如纳米载体装载外用药膏、经皮贴剂还有微针。
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众多研究人员已经研究了微针（MN）通过透皮传送药物通路和克服传统技术的局限性。微针装置由一个小贴片上装有微米尺寸的针组成，考虑到皮下注射针和透皮贴剂的问题，开发了微针药物递送系统并且被认为是两者的混合物。
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透皮作用的主要问题是很多成分无法以治疗功效的浓度穿透皮肤屏障。研发人员开发了一种微针技术，允许亲水性高分子量化合物进入角质层，从而允许更多的药物分子进入皮肤。除了具有资料上说的特点，微针还能提供高度准确性，可重复性以及生物利用度的主体之间变异性最小的优势。
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尽管微针有很多优点，但是依然存在一些局限性，如对敏感肌肤具有皮肤刺激或者过敏的可能。由于针头比头发的厚度更小且薄，很可能发生微针针头破裂，如果留在皮肤内部，会引起麻烦，这些限制十分罕见，可以通过使用高级材料来克服。
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常规手段如：离子电渗疗法、电穿孔以及化学/脂质增强剂产生纳米尺寸的孔隙，这在一定程度上改善了渗透性，但对于大分子却没有用，微针技术可以创造更大的微米尺寸传输系统，破坏角质层以允许大分子通过，从而增加渗透性。
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对表1中的各种透皮药物递送系统进行了比较讨论，各种透皮系统的药物输送如图1所示。
▲表1
▲图1 外用乳膏，皮下注射针，微针贴片和透皮贴剂的比较。
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据报道，药物中只有10~20%的总药成分透过皮肤，其他仅在皮肤表面扩散。使用透皮贴剂，药物也必须通过角质层屏障，因此它也显示出较低的生物利用度。添加促渗透剂在透皮贴剂中可以改善药物渗透，但也非常有限。皮下注射针深入到存在疼痛感受器的真皮中。因此，它可以提供90-100％的负载药物，但是它非常疼痛，导致患者依从性差。微针贴片绕过角质层屏障并将药物直接输送到表皮或真皮层上层，这样可以提供100％的负载药物而无疼痛。
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1.药物输送机制
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通过局部途径传导药物遵循着扩散机制，而使用微针，皮肤暂时被破坏。微针装置通过将数百个微针排列在微小的贴片上（与市场上可获得的正常透皮贴剂相同）来制备，可以输送足够量的药物以提供所需的治疗反应。它穿过角质层，从而避免阻挡层，药物被直接置于表皮或上部真皮层，然后进入全身循环，并到达作用部位起到治疗反应，通过微针的药物递送机制如图2所示。
▲图2. 微针装置给药机理：（1）带药的微针装置；（2）装置插入皮肤；（3）皮肤被机械破坏；（4）释放药物到表皮中；（5）将药物输送到靶向位点。
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2.微针的尺寸
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使用不同的微针的类型和材料，微针可以配制成不同的尺寸。由于表皮厚度高达1500μm，因此针长度高达1500μm足以将药物释放到表皮中。长度较大且直径较粗的针可深入真皮层，损伤神经并引起疼痛。它们大多数长150-1500μm，宽50-250μm，尖端厚度为1-25μm。如前所述，微针装置的设计需求主要是为了产生多大传输通道，针的直径保持在几微米之间，微针尖可以是圆柱形，三角形，尖角形，五角形，八角形等多种形状。
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3.微针制造的材料
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硅
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第一个微针诞生于上个世纪90年代，由硅制得，硅通常是非均相的晶体结构。硅的性质由他的晶格产生，从而导致不同的弹性模量（50~80GPa），由于具有灵活的性质从而可以产生出不同的尺寸和形状。高精的归基底板可以工业制造并批量生产，但是硅的成本和耗时以及复杂的工艺条件却限制了硅在微针中的应用。
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此外，还有生物相容性方面，硅是脆性的，可能会断裂在皮肤中，从而引发健康问题。
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金属
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微针中主要使用的金属是不锈钢和钛，还有钯，镍，钯-钴合金，其具有良好的机械性能和生物相容性。金属强度足够，避免断裂，因此相比与硅更适合做微针材料，用于生产微针的第一种金属是不锈钢，而之后又有钛开始代替不锈钢。
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陶瓷
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Al和O之间存在高能离子键和共价键，形成非常稳定的氧化物，氧化铝（Al2O3）便是因其具有耐化学性而被应用的。其他的陶瓷材料有二水合硫酸钙【石膏(CaSO4•0.2H2O)】和二水合磷酸氢钙【钙磷石（CaHPO4•2H2O）】。
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近年来，还有一种名为Ormocer®的有机改性陶瓷也在兴起，它是一种三维交联共聚物。通过在聚合过程中使用不同的有机单元便可以制备具有不同性质的聚合物。主要是它们使用微成型技术生产，将陶瓷浆料浇铸到微型模具中，微成型技术是更便宜的工艺，也有更大规模的潜力。
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硅胶玻璃
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硅胶玻璃适合小规模生产，二氧化硅玻璃化学性质惰性但是物理性质为脆性，二氧化硅和三氧化二硼组成的硼硅酸盐玻璃弹性更好。但是它们大多是手工制造，因此效率低，大多玻璃微针不在商业使用，仅用于实验目的。
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糖
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麦芽糖是最常用的糖之一；其他糖类，如甘露醇，海藻糖，蔗糖，木糖醇，半乳糖和多糖也可以使用，通过使用硅或金属模板来模制碳水化合物浆料。将载有药物的碳水化合物混合物浇铸到模具中以获得微针，碳水化合物长时间后会溶解并调节药物释放在皮肤里面，碳水化合物对人体来说既便宜又安全，但在高温下降解会使制造过程变得困难。
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聚合物
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微针使用的聚合物包括聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA），聚乳酸（PLA），聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）（PLGA），聚乙醇酸（PGA），聚（碳酸酯），环烯烃共聚物，聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP），聚（乙烯醇）（PVA），聚苯乙烯（PS），聚（甲基乙烯基）醚-马来酸酐），SU-8光刻胶等。
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大多数情况下，围着聚合物可制备出溶解或可生物降解和形成水凝胶的微针阵列。这些材料制备成的微针具有比其它材料的强度更小，但比玻璃和陶瓷材料更硬的特点。
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4.微针的类型
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制造和研究用于药物递送的不同类型的微针，可以是固体型，涂层型，溶解型，空心型和水凝胶型微针，不同类型的微针及其独特的性质如图3所示。
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每种类型的微针通过各自不同的方式将药物输送到表皮中。有些只是用于在角质层中形成毛孔，从而使药物进入表皮；有些是用药物溶液在表面预涂；有些是可直接溶解于表皮中的；有些则是用药液预先填充微针。
▲图3. 不同类型的微针（a）实心微针使用带贴片方法刺入，用于皮肤的预处理；（b）涂层微针使用涂层和刺入，在针表面上涂敷药物溶液涂层；（c）溶解微针由可生物降解的聚合物制成；（d）用药物溶液填充空心微针并将药物沉积在真皮中。
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固体微针
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固体微针主要通过来预处理皮肤从而形成孔，针尖尖端刺入皮肤，产生微米尺寸的通道，药物通过其使用药物贴剂直接进入皮肤层，从而增加渗透。药物被毛细血管吸收，显示出全身效应，当然它也可以用于局部效应，固体微针通过被动扩散递送药物至表层。
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Narayanan等人使用四甲基氢氧化铵蚀刻工艺制造了长而锥形的固体硅微针，微针平均高度为158μm，基底宽度为110.5μm。后来他还制作了金涂层固体硅微针，其高度为250μm，基部宽度为52.8μm，纵横比为4.73，尖端角度和直径分别为24.5°和45μm，结果表明其生物利用度和机械强度得到改善。
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Li等人研究了聚乳酸微针，发现这种可生物降解的聚合物固体微针具有足够的机械强度来刺穿角质层并且可以增强药物的吸收。发现深度为800μm，密度为256 MNs / cm 2 的微针可增强药物渗透。各种研究人员也研究了不锈钢微针，使用后增强卡托普利和美托洛尔酒石酸盐的递送。
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涂层微针
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用药物溶液或药物分散层包裹住微针，随后在层中溶解药物并快速递送药物，可以装载的药物量取决于涂层的厚度和针的大小，通常非常少。
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Baek等人用聚左旋丙交酯（PLLA）作利多卡因的微针载体，装载的利多卡因在磷酸盐缓冲盐水中迅速释放，发现3周依然稳定，还研究了涂覆的微针通过相同的制剂递送多种药剂。
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Li等人用不同的配方和药物涂覆每个微针，从而可以传送具有不同性质的多种试剂，可以同时输送水溶性和水不溶性成分。Chen和同事在小鼠的体外研究中用磺酰罗丹明B涂覆PLA微针，并连续给药，发现药物递送效率约为90％。
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溶解微针
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用可生物降解的聚合物制造成可溶解的微针并包裹住药物，将微针插入皮肤后，溶解并释放药物。整个过程仅涉及一个步骤，不需要像其他微针那样需要插入后移除。聚合物的生物相容性以及溶解性是其作为长期治疗的最佳方案之一，同时也提高患者的依从性。有效的针头药物是开发溶解微针的关键，因此聚合物-药物混合是这种制造的关键步骤。
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陈和他的研究小组开发了尖端溶解微针，显示出快速有效的药物输送，且没有皮肤刺激，而溶解微针需要时间来溶解，并且难以完全插入。
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Zhu等人开发出快速分离安装在实心微针上的微针，这种微针为实心微针提供了足够的机械强度，并且在30秒内可观察到约90％的递送效率。
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Wang等人介绍了向溶解的微针中添加气泡以防止药物扩散在整个微针中的方法，发现它们在20秒内可达到约80％的药物递送效率。
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Chu等人开发了可分离的箭头微针，将用药物包封的尖锐聚合物尖端安装在钝金属轴上，该金属轴在几秒钟内在插入皮肤中时分离或溶解。溶解微针的这些修改显示了具有控制释放动力学的快速药物递送的可能性。
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未完待续......
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· END ·
作者 | Tejashree Waghule
翻译&整理 | 言雨潇
编辑 | 小朱同学
图源 | 网络
