多酚抵御衰老和光老化的研究（下）

Sergio Davinelli
2019.05.08

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原文 | Cytoprotective Polyphenols against Chronological Skin Aging and Cutaneous Photodamage

翻译及整理 | 言雨潇

多酚类潜在的皮肤抗衰老策略

虽然最近有研究报道多酚具有细胞毒性作用，但多酚化合物是现代美容和皮肤科中最常用的一种成分。本文讨论了几种重要的多酚类化合物及其来源，它们对皮肤的抗衰老作用已引起人们的关注。

姜黄素

姜黄素是印度流行的香料姜黄类的主要成分。虽然没有相关的数据证明，但姜黄素通常被用于化妆品和护肤品中，用于治疗暴露在阳光下引起的皮肤老化问题。众所周知，姜黄素是通过发挥其抗氧化和抗炎作用，来抑制NF-kβ，AP-1，MAPK途径。姜黄素可以减少白细胞介素-6 (IL - 6)、IL-8和引发肿瘤坏死factor-α(TNF-α)因子的表达，减少NF-kβ和MAPK通路的活性，治疗人类角质细胞。

Lima 等人研究，姜黄素通过减少Nrf2在人类皮肤成纤维细胞的细胞核积累从而能增强抗氧化防御系统，如HO-1水平、GST活性、谷胱甘肽水平、谷胱甘肽/GSSG比值。相同的研究表明，姜黄素通过磷脂酰肌醇3-激酶/ Akt通路和氧化还原信号对细胞产生应激，并将其用于皮肤抗衰老干预。在长期低剂量紫外线照射的无毛小鼠中，姜黄素可降低MMP-2的表达。

姜黄素还可以防止皮肤厚度的增加和皮肤弹性的降低，它还能防止皱纹和黑色素的形成，防止皮肤血管直径和长度的增加。最近，我们进行了一项系统的综述整理，以检查在某些皮肤病中同时局部和口服使用姜黄素的有益临床证据。18项临床研究符合且纳入标准，10项研究发现姜黄治疗组有统计学意义的改善。

茶多酚

绿茶中主要有4种多酚儿茶素，分别是：表儿茶素epicathechin(EC)、表儿茶素-3没食子酸盐epicathechin-3 gallate(ECG)、儿茶素-3没食子酸盐catechin-3 gallate(CG)和表儿茶素-3没食子酸盐epigallocathechin-3 gallate(EGCG)，其中EGCG的含量最为丰富。

EGCG可以抑制UVR诱导的人真皮成纤维细胞ERK、c-Jun JNK和p38 MAPK信号链的活化，与EGCG预处理的人类表皮角化细胞抑制UVR诱导激活NF-kβ剂量和时间。

有几位研究者观察到，局部外用绿茶多酚或口服绿茶多酚对紫外线诱导的皮肤肿瘤率发生均有显著降低，在不同动物模型中可以改善许多皮肤病。外用绿茶多酚乳霜，可以抑制UVR诱导的炎性细胞渗透，并诱导小鼠皮肤Nrf2核积聚。

EGCG还可以直接抑制MMP- 2、MMP-9、MMP-12等金属蛋白酶的表达。虽然动物和体外研究实验表明绿茶多酚对皮肤的性质有影响作用，但其对人体的影响尚未得到充分评价，一些研究的结果也相互矛盾。

Heinrich等人在60名女性志愿者的试验研究中报道，经常饮用富含多酚的绿茶12周有助于保护皮肤免受有害的紫外线伤害，有助于维持皮肤结构和功能。另一方面，Janjua等人观察到，在治疗24个月后，长期口服补充绿茶多酚在改善临床光老化参数方面并不优于安慰剂。

白藜芦醇

白藜芦醇是从葡萄中提取的一种多酚植物抗毒素，在过去的十年中，白藜芦醇被证明具有令人着迷的抗衰老功能和药理特性。人体皮肤对白藜芦醇具有特定的结合位点，白藜芦醇通过阻断角质形成细胞的凋亡和线粒体功能障碍，来延缓皮肤衰老过程。

通过研究人类角质细胞，表明白藜芦醇能够调节细胞因子IL - 6，IL - 8和TNF-α的激发，同时刺激Hsp70的表达，Hsp70具有强大的细胞修复和保护作用。有趣的是，白藜芦醇还被证明可作为暴露于香烟烟雾中的角质形成细胞中的清除受体B1 (SR-B1)抑制剂，这表明白藜芦醇可以应对外源性应激源从而起到保护细胞的作用。

最近一项为期12周的人体研究报告称，含有白藜芦醇、黄芩苷和维生素E的配方可用于治疗光损伤皮肤。特别是本品可调节HO-1、血管内皮生长因子(VEGFA)和胶原蛋白3 (COL3A1)，改善皱纹、紧致皮肤、使皮肤恢复弹性和减轻色素沉着的状况。此外，白藜芦醇可能作为治疗黑色素瘤的辅助疗法，Yang等证明白藜芦醇能提高达卡巴嗪治疗黑色素瘤的疗效。

大豆异黄酮

大豆异黄酮是一类具有类雌激素作用的多酚类化合物，它的成分，包括大豆苷元、染料木素和糖苷，主要是四种化学结构：苷元、糖苷、乙酰糖苷和丙二酰糖苷。非发酵大豆食品主要含有糖苷异黄酮，发酵大豆食品主要含有苷元形式的苷类异黄酮。发酵在调节膳食异黄酮的生物活性有关键的作用，因此肠道细菌在异黄酮代谢中起着至关重要的作用。

大豆异黄酮和染料木素是大豆制品中最突出的异黄酮，细菌黄酮代谢物雌马酚的生物特性超过了其前体。然而，也有一些证据表明，富含异黄酮的大豆提取物可以抑制UVR诱导人角质形成细胞的死亡，以及p38、JNK和ERK的磷酸化。对小鼠研究表明，照射UVR前使用异黄酮可降低表皮厚度和环氧化酶-2 (COX-2)表达，并可提高过氧化氢酶的浓度。

尽管如此，雌马酚仍然是与多种治疗作用相关的最重要的异黄酮分子之一。在皮肤中，雌马酚已经被证明可以通过影响氧化应激级联反应的几个步骤来改善皮肤健康，同时抑制MMPs，刺激胶原蛋白和弹性蛋白的产生。

此外，通过刺激Nrf2 和抑制NF-kβ、AP-1的活性，雌马酚可以清除ROS以及提高神经组织的修复。最后，在一项双盲、载体控制、为期12周的研究中发现含有稳定的大豆提取物的保湿霜对光老化有效，可用于改善各种皮肤纹理参数。

水飞蓟素

水飞蓟素是一种黄酮木质素类化合物，广泛存在于乳蓟植物提取物中。特别是水飞蓟素中的成分，主要是水飞蓟素(或水飞蓟宾)、水飞蓟宁和水飞蓟汀这三种黄酮木质素的混合物。水飞蓟宾被认为是水飞蓟素中最活跃的成分，但水飞蓟素与水飞蓟宾在生物活性方面并没有显著效果。

几项体外和体内动物研究表明，水飞蓟素具有抗皮肤衰老和光保护作用，可抗紫外线引起的炎症、氧化应激和DNA损伤。例如，我们观察到水飞蓟素在SKH-1无毛小鼠上的局部应用，可能通过其强大的抗氧化特性，提供了对不同阶段的光癌发生的保护。

进一步研究结果表明，水飞蓟素对光致癌的作用机理，主要是通过抑制DNA合成、细胞增殖、细胞周期进程和诱导细胞凋亡。

其他的体内研究清楚地表明，水飞蓟素可保护细胞活性和/或水飞蓟素抑制炎症皮肤病，也是通过抑制MAPK系列和下调的蛋白质NF-kβ表达的方式来实现的。虽然实验结果可能与临床相关，但更有必要将这些结果转化为临床研究。

石榴皮

石榴富含花青素、鞣花单宁和鞣花酸，特别是鞣花单宁和鞣花酸是肠道菌群代谢产生不同类型尿苷的有效多酚类化合物，尿苷有两种主要形式：尿苷-A和尿苷-B。

鞣花酸的抗炎作用主要是代谢产物尿苷a所致，这个分子抑制NF-kβ、MAPK的活性和下调COX - 2。对人类皮肤细胞和无毛小鼠研究鞣花酸在皮肤方面的应用，有体外实验表明，鞣花酸可以降低UVB的伤害，通过IL-1β，IL - 6,单核细胞化学引诱物蛋白1(MCP-1)和TNF-α的过渡表达以及抑制细胞间粘附分子-1(ICAM-1)-UVR-属角质细胞中表达。

鞣花酸还可以抑制紫外线照射下成纤维细胞中MMP的分泌和胶原的降解，从而减少皱纹和厚薄。连续4周口服鞣花酸100-200 mg/天，对紫外线照射引起的皮肤轻微色素沉着有抑制作用。

用石榴提取物对人重组皮肤的处理降低了UVR诱导的c-Fos蛋白表达和c-Jun磷酸化。此外，石榴提取物还能抑制UVB诱导的MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-3、MMP-7、MMP-12的表达。

最后，鞣花酸的抗氧化能力与Nrf2的转录激活直接相关，Nrf2的转录激活后，人角质细胞中HO-1和SOD的表达增加。

结论

植物医学已成为与健康改善和疾病预防相关研究的重要领域。本文讨论的大多数研究都揭示了多酚在各种应激和生理条件下延缓或预防皮肤衰老的潜在积极作用。

然而，应该强调的是，大多数现有的多酚活性文献都涉及到特定多酚的体外和/或体内特性。此外，皮肤科和化妆品中使用的多酚类化合物大多是以植物提取物的形式存在，而植物提取物是多种化合物的混合物。

另一方面，多酚多样而独特的作用机制为选择性靶向与皮肤功能衰退相关的分子通路提供了新的前景。这里所描述的一些机制包括：刺激Nrf2和抗氧化/解毒酶以及抑制NF-kβ炎性标记和基质金属蛋白酶等的活性。特别是，利用多种Nrf2活化化合物诱导内源性抗氧化系统，是增强皮肤免受外源性环境因素影响中最有前途的策略之一。

然而，Nrf2的长期激活以及长期摄入高剂量多酚的负面影响也不应被忽视。虽然初步的临床研究表明局部应用或口服补充多酚具有光保护和抗衰老的作用，但合适的给药系统和合适的多酚用量及给药时机仍是一个有争议和矛盾的课题。

这一领域的未来研究需要确定与皮肤老化相关的新的生物学机制，并研究新的多酚配方以及可能诱导受衰老影响的皮肤功能恢复的合适的传递系统。

缩略词：

AP-1 = Activator Protein 1

ARE = Antioxidant Response Element

CG = Catechin-3 Gallate

COL3A1 = Collagen 3

COMT = Catechol-O-methyl Transferase

COX-2 = Ciclooxigenase-2

EC = Epicathechin

ECG = Epicathechin-3 Gallate

ECM = Extracellular Matrix