多酚抵御衰老和光老化的研究（上）
2019.04.23
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原文 | Cytoprotective Polyphenols against Chronological Skin Aging and Cutaneous Photodamage
翻译及整理 | 言雨潇
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衰老是一个生命机体在生理、生化和形态方面逐步衰败的自然过程。皮肤是人体最大最复杂的器官，在社会学、经济学以及药物学上，基于皮肤衰老的病理学研究越来越重要。
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人体皮肤衰老是时间累积（内源性衰老）和外部暴露于环境（外源性衰老）两个方面引起的，例如，皮肤长期暴露于紫外线下，引起的光老化。因而，内源和外源性老化最终会导致皮肤失去生理功能，这种损害增加了皮肤患各种疾病的风险，如：对病原体的抵抗作用降低、对外界刺激的应激增加、伤口愈合延迟以及患癌症的风险增加等。
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皮肤衰老的分子机制包含：氧化损伤、炎症反应、DNA损伤、抗氧化剂生成减少以及基质金属蛋白酶(MMP)系列的产生，这些MMP可以降解真皮皮肤层中的胶原蛋白和弹性蛋白。这些机制会使皮肤衰老，皮肤结构受损，其特征就是细胞外基质（ECM）结构被破坏，老年斑形成，皮肤拉伸强度和弹性丧失。
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生活方式的不同会影响皮肤的结构和外观，特别是营养和皮肤之间的相互联系，长期研究发现其可以延缓衰老或者说延缓皮肤外观的衰老，好几种饮食方式被提出表明在皮肤老化改善中起着重要作用。饮食调整，通过补充或者减少某些特定的营养成分，对改善光老化的人体皮肤可能是一种很有效的策略。
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在过去十年中，由于多酚结构的化学物质在治疗与年龄相关的疾病中具有潜在的应用价值，而受到越来越多的研究关注。这些存在于蔬菜、水果、红酒中的一些次级代谢产物，在抗自由基、降低炎症因子方面有着重要的作用。
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大量研究已经证实多酚在预防皮肤老化方面可能发挥有益作用。不仅是通过口服有效，多酚类物质，通过局部给药，能够穿透皮肤屏障，达到合适的分子靶点。有趣的是，口服和外用可以提供最高程度的抗老化功效，表明口服和外涂有协同作用。
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在皮肤病学与食品科学相互联系的新背景下，本文的主要焦点是批判性地概述多酚改善皮肤老化的特性和分子作用。
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皮肤和年龄衰老
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皮肤的上皮组织是不断更新的，然而，随着年龄增长，皮肤会变薄、变干、变皱，并伴随有色素沉着变严重的情况。
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皮肤的所有这些结构变化都是由于胶原蛋白的变化，尤其是真皮层的弹性纤维的丰度随着年龄的增长而丧失，这些弹性纤维为年轻的皮肤提供了充分的弹性拉伸和收缩。内在或年龄性衰老的表现，包括基因表达变化、氧化代谢产生活性氧(ROS)和细胞DNA修复过程有缺陷等因素。
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另一方面，外源性老化或光老化是由环境暴露引起的，主要是紫外线（UVR）。有趣的是，据推测，大约80%的皮肤老化是由于光老化造成的。然而，皮肤的内源和外源性老化因素有一些相似之处，特别是清除过度生产的ROS和改变线粒体功能不足，是皮肤老化的一个至关重要的方面(图1)。
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（图1）
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高含量的活性氧导致脂类物质被氧化；蛋白质的改性和破坏；DNA和细胞信号通路的失调；细胞因子释放和炎症改变及恶化。ROS含量的增加是通过分裂活化蛋白激酶(MAPK)诱导转录因子c-Jun amino-terminal kinase(JNK)造成的。因此，这种感应激活了转录因子激活蛋白-1（AP-1），导致MMPs的过度表达，阻碍了I型前胶原的合成，而I型前胶原是皮肤结缔组织中90%的蛋白质。
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MAPK信号通路的几个成分在皮肤老化中发挥了重要作用，包括细胞外信号调节激酶extracellular signal-regulated kinases(ERK)和MAPK p38；这些通路的激活导致ECM的降解和新胶原蛋白的下调。此外，不受监管的活性氧的产生，激活了细胞核的转录因子unclear factor-kβ (NF-kβ)，是一种对氧化还原活动易敏感参与的细胞因子，如炎症、细胞增殖和细胞残留物。
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最近，已经证明，NF-kβ上调在皮肤老化过程中起主要作用。活性氧的有害影响还可以干扰其他重要和具体的控制机制，如核因子类红血球2-like 2 (Nrf2)，一种主要的抗氧化应答。
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由于皮肤频繁面临环境挑战，存在于所有皮肤类型细胞中的Nrf2对激活保护系统(即抗氧化反应系统)尤为重要，该保护系统可再生消耗内源性抗氧化分子，并阻止ROS的进一步生成。因此，Nrf2是皮肤衰老过程中调节皮肤稳态和氧化还原平衡的关键转录因子。
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许多细胞保护蛋白，包括血红素氧化酶1 (HO-1)、过氧化物酶、NAPD(H)脱氢酶、醌1 (NQO1)和谷胱甘肽合成酶都受Nrf2的控制。Nrf2除了在压力管理和细胞保护方面的作用外，还可以保护细胞免受光老化。在Nrf2缺失的情况下，UVR照射Nrf2敲除小鼠的衰老症状明显加快。
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Nrf2的药理失活也被证明会使细胞丧失保护能力，而加重氧化应激和炎症反应。皮肤老化还包括衰老细胞的过度积累，细胞被诱导衰老是通过炎症和氧化应激等多种方式被干预进行的。特别是，衰老细胞会分泌促炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，这种现象被称为衰老相关分泌表型(senescense -associated secretory phenotype, SASP)，导致皮肤功能衰退。
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此外，尽管它似乎局限于内在机制，但是皮肤老化也受到荷尔蒙变化的强烈影响。尽管激素替代疗法(HRT)的益处仍有争议，但已有多项研究表明，激素替代疗法(HRT)可改善激素缺乏而引起皮肤老化的情况。如今，通过药物和营养干预，有可能选择性地靶向上述机制，并减轻与皮肤衰老相关的功能衰退。
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多酚的分子靶点与皮肤抗衰老作用
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在过去的十年中，多酚因其被食用后可提供保护细胞，减轻皮肤氧化应激和炎症的能力而备受人们关注。多酚类化合物广泛分布于植物界，目前已鉴定出8000多种结构，这些化合物存在于水果、蔬菜、谷物、巧克力和干豆类等食物中。
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此外，植物源性饮料如果汁、茶、咖啡和红酒也是多酚的丰富来源，平均每天人们可以摄入1克的多酚。植物食品中常见的多酚可分为酚酸、类黄酮和非类黄酮三大类。
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据大量文献报道，膳食多酚具有直接或间接的生物抗氧化特性以及抑制多种促炎酶的能力。大量实验研究表明，茶多酚对皮肤可以起到选择性的抗炎作用，由NF-kβ调节控制细胞的炎症反应。此外，多酚与II期解毒酶的相互作用也引起了皮肤科研究的广泛关注。
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越来越多的证据表明，多酚通过激活转录因子Nrf2，上调含有抗氧化应答作用的基因Antioxidant response element(ARE)，诱导一系列抗氧化剂和II期解毒酶的产生，如谷胱甘肽- s -转移酶Glutathione-S-transferase (GST)、HO-1和NQO1。目前，Nrf2通路被认为是多酚在生物系统中，间接发挥抗氧化作用的主要机制。例如，GST、UDP glucoronosyl transferase(UGT)和儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)等II期酶的表达已经被研究发现会受到皮肤中多酚的影响。
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多酚还能保护皮肤免受紫外线辐射的不良影响，降低皮肤癌的风险。这些化合物大多是天然色素，当外敷时，它们可以防止辐射穿透皮肤。UVR已经被证实可以损伤皮肤中的DNA或是使DNA发生光反应，从而激活阻止细胞分裂和DNA修复机制激活相关的串联信号通路。
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虽然研究成果还需要尽快进入临床实践阶段，但一些基础研究已经证明多酚可以通过抑制细胞信号通路对皮肤起到光保护的作用，这些信号通路在光老化和光致癌的不同阶段都有重要作用。绿茶多酚在小鼠皮肤上涂抹，可明显抑制UVR诱导的MAPK族的ERK1/2、JNK和p38蛋白磷酸化。在小鼠饮用水中加入绿茶多酚可以降低UVR介导的MMP-2和MMP-9的升高。
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通过在人类表皮角化细胞和皮肤纤维母细胞紫外辐射中和辐射后处理石榴提取物和葡萄籽多酚可以降低NF-κB的激活水平和抑制MAPK级联的磷酸化反应。尽管多酚在皮肤科的临床应用尚处于起步阶段，但大量的体外和体内研究报道了多酚的光保护作用。
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在下一期中，我们将讨论研究最多的多酚对皮肤年龄相关生理变化的分子影响。
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作者 | Sergio Davinelli
翻译&整理 | 言雨潇
编辑 | 小朱同学
图源 | 网络
