谈谈痤疮治疗的新研究进展

言雨潇
2019.03.26

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原文 | 《New Concepts, Concerns, and Creations in Acne》

原文作者 | Justin W. Marson, BA a , Hilary E. Baldwin, MD b,c, *

翻译 | 言雨潇

寻常痤疮是最为常见的皮肤疾病之一，几乎每位皮肤科医生每天都会接待到痤疮患者。

痤疮的机理十分复杂，至今都没有研究透彻，大体因素有：皮脂堵塞毛囊、痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的异常、睾酮及雄性激素的含量增加、以及5α-还原酶的影响等。

机理虽然很复杂，但是治疗方式还是蛮粗暴的，大体就三个思路：干掉致病菌，疏通毛孔和调节相关因子。

异维生素A

口服异维生素A是临床上常用有效治疗痤疮的一种方法，不过有个关于口服异维生素A的新研究值得注意。

有许多临床病例表明口服异维甲酸和身体肌酸激酶的浓度增加有关，并且男性较女性多。有发现，当身体肌酸激酶的浓度大于正常值5倍死亡案例1例。因此研究者建议：在医生开异维生素A之前应该评估患者血亲肌酸激酶的含量，并且对大体力劳动者（比如运动员）和肌酸激酶含量较高者做到经常监控检测。

（表 1）

光治疗痤疮

光治疗痤疮，Laser/light-based therapies（LBT）就是利用光源激发内源性（如卟啉）或外源性光敏物质，产生针对痤疮丙酸杆菌或者皮脂腺的氧自由基，减少炎症和皮脂的产生。

Barbaric研究团队在整理全球LBT数据中发现，氨基乙酰丙酸的酸-光治疗（ALA-PDT）和蓝光协同治疗的效果与单纯蓝光治疗相比并没有明显改善（增强）。但20% ALA-PDT和红光协同治疗的效果比5% 和 10% ALA-PDT（治疗人数分别是4人和6人）的效果好。

但是和作为安慰剂的霜相比，在减少炎症和非炎症病变的方面，ALA-PDT和红光协同治疗效果并不好。

此外他们还研究了LBT与传统的治疗方法（蓝光对1%克林霉素、蓝光对54mg/kg异维甲酸、IPL对5%过氧化苯甲酰凝胶）的比较。治疗组间没有显著差异。

当然实验还存在研究人数不足（<100人）、持续时间不足（平均8周）、致盲不足或没有进行适当比较等的问题。

光疗有效，传统治疗也有效，但两者结合是否会增加疗效还需要更多的研究。

微生物组&痤疮

皮肤上有大量的细菌、真菌和病毒，这些细菌、真菌和病毒统称为微生物组。不同菌种之间的协同作用，通过产生的抗菌肽（AMPs）和资源竞争，能够抑制致病菌的繁殖（如金黄色葡萄球菌）。

微生物组群与皮肤生理及痤疮的发病机制有关，相当多的证据表明，痤疮易发的皮肤固有屏障功能出现障碍，为共生生物创造不适宜的生存环境。此外，痤疮的治疗（如过氧化苯甲酰、外用VA类成分、口服异维生素A等）都会加剧屏障进一步失调，甚至在治疗后发现其已经改变微生物组的稳态，这为感染其他病理菌株创造了条件。

益生菌和益生元

近年来，益生菌和益生元也从食品和保健品领域一路火到了皮肤科学和化妆品领域。研究表明，益生菌和益生元可能是通过修复表面屏障而具有治疗痤疮的潜力。

有人研究发现，葡萄球菌，尤其是甘油培养的葡萄球菌能够干扰健康人脸上获得的痤疮丙酸杆菌的增殖。

也有人研究并得出结论，乳糖球菌HY 499产生的细菌素可以抑制痤疮丙酸杆菌(以及金黄色葡萄球菌、葡萄球菌表皮细胞和化脓链球菌)的生长，而不引起IV型过敏症。

还有研究表明，从喉/鼻咽部分离出来的唾液链球菌能产生一种类似于杆菌素的抑制物质(BLIS)，它能抑制致病性微生物(如a组链球菌)和痤疮丙酸杆菌的增殖，并下调NF-kB介导的涉及先天免疫和白细胞介素(IL)-8分泌和应答的基因。

......

（表 2）

甚至，还有人研究：在饮用含有200毫克乳铁蛋白的发酵牛奶12周后，痤疮患者比只饮用发酵牛奶的痤疮患者炎症损害和皮脂含量(总皮脂含量和三酰基甘油含量)有所降低。

（表 3）

我们一直在寻找抗炎抗菌的各种菌种，主要还是希望其能够作为靶向治疗（代替抗生素），减少副作用（最明显的口服异维甲酸），而成为辅助或代替痤疮治疗的手段。

痤疮疤痕

关于痤疮瘢痕在流行病学的研究上是比较薄弱的，尤其是对其表现的严重程度相关的文献描述更是少之又少，一项大型研究表明，40%痤疮患者具有痤疮疤痕。

痤疮疤痕可能是终身影响患者的心理伤疤，也是引起自杀和抑郁发生的独立变量。很多数据调查表明，痤疮疤痕会影响患者的工作，甚至会被社会消极对待。

但并不是每个长粉刺的人都会留有疤痕，此外，也并不总是能够准确预测什么人留下疤痕的几率更大，又或者是哪一种病变最有可能留下疤痕。

首先，遗传因素是可能预先决定炎症反应，并最终决定痤疮损伤的愈合过程及程度的。研究表明，瘢痕形成者和非瘢痕形成者的炎症反应程度和类型不同，而且炎症反应的过程代表了创伤愈合反应的改变。萎缩性痤疮疤痕，通常被认为是永久性的，实际上是活跃的和动态的损害。

有研究显示，单个痤疮病变产生瘢痕的概率为5.7%，这突出了早期积极治疗痤疮的重要性，而每个丘疹的产生都是瘢痕形成的一个相当大的危险因素。

除了遗传易感性，其他因素也是面部痤疮瘢痕的因素(表4)。

（表 4）

虽然，任何严重的痤疮，即使是轻微的痤疮，都可能导致瘢痕形成，但严重的病例和高度炎症的病毒更容易形成瘢痕。

痤疮复发在最初成功的治疗后，体重指数(BMI)的增加、性别（男性）、以及有严重痤疮的阳性家族史这些因素，都与疤痕的再次发展有关。与痤疮疤痕风险相关的最一致和最重要的因素之一，是治疗的延迟。痤疮的严重程度和治疗延迟的危险因素都可以通过早期和积极的治疗来减缓，甚至阻止。

痤疮疤痕的治疗

通常痤疮疤痕的治疗是通过填充剂、激光、化学或者机械剥脱、微针、手术干预等其他手段。然而，这些手段虽然被证明可以改善疤痕，但不能完全消除，以至于让皮肤达到正常化。

而且，这些治疗也不是所有人能负担得起且适用的，因人而异，效果也不一样。所以，常常会以痤疮患者的不满而告终。

通常局部使用Va类成分可以改善光老化的细纹和皱纹，原因应该是它们能够刺激成纤维细胞产生胶原蛋白。

维甲酸、0.3%阿达帕林凝胶和0.1%阿达帕林+2.5%过氧化苯甲酰都被证明可以减少痤疮疤痕的产生。

但所有的研究数据均表明，面部痤疮疤痕的治疗是痛苦的、昂贵的、耗时的、通常也是不完全的。因为许多危险因素如：性别、家庭、遗传等是不可改变的，可改变的只能是尽早识别，尽早治疗并持续治疗；另外，并不是所有痤疮疤痕都是永久性的。

抗菌剂

1. 二甲胺四环素（米诺环素）

米诺环素口服是治疗痤疮的一种高效药物，但是在皮肤传递上还有不少挑战。目前，米诺环素凝胶正在进入第三阶段试验，它已被证明在体内能穿透皮脂腺，在全身循环中不产生可检测的水平。在2 b期试验(n5210)中，2%米诺环素凝胶分别在2周、4周和12周时减少了25%、43.3%和58.5%的炎症损害。

研究者全球评估(IGA)其在整个研究阶段：耐受性好，无光敏或染色/漂白现象；4%米诺环素泡沫进行完3期试验；炎性和非炎性病变均有统计学意义的减少。然而，两项研究中的一项没有达到IGA的终点，另外一项更大的第三阶段试验正在进行中，其耐受性好，无全身吸收。

2.外用一氧化氮凝胶

一氧化氮天然存在于人体，具有广泛的抗菌和抗炎作用。

在2期试验中，凝胶对炎性和非炎性病变均有显著疗效，耐受性良好，无全身吸收。

在第3期试验中，炎性和非炎性病变在第12周分别减少50.3%和42.4%。然而，两项研究中只有一项在IGA中具有统计学意义。第三阶段试验正在进行中。

3.塞拉萨（Sarecycline）

Sarecycline是一种四环素类抗生素，对痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的特异性较强，对革兰氏阴性胃肠道微生物的活性较米诺环素和多西环素有限。

它还具有抗炎活性，半衰期长，可每日服用一次。

因此与目前口服四环素相比，Sarecycline可能具有更好的疗效和更少的副作用，副作用和其他四环素类一样。

4.Trifarotene

Trifarotene是第四代用于治疗寻常痤疮的类维生素a药物。它是一种高度选择性的视黄酸receptor-gamma(RAR-g)受体激动剂，效果更好，刺激性更低。

在小鼠动物实验中表明，可以减少黑头粉刺，增加表皮厚度。

Trifarotene比0.05%维甲酸或 0.1%他扎罗汀更好。

第三阶段试验于2017年11月完成，结果待定。

5.维甲酸+过氧化苯甲酰

在过去很多年，我们一直致力于在过氧化苯甲酰的存在下去稳定维甲酸，有人将过氧化苯甲酰和维甲酸单独封装在硅石核壳结构中，这样可以保持维甲酸的稳定，2期实验表明IGA的成功和统计学意义（P<0.05）。

皮脂分泌抑制剂过多和/或皮脂腺活动异常是痤疮发病机制的不可否认的因素，因此，许多在过去已被评估药物其实效果很有限。

6.Olumacostat glasaretil

Olumacostat glasaretil可抑制乙酰辅酶A羧化酶，该酶负责合成脂肪酸，在第二阶段的研究中，每天使用两次可以显著减少炎症和非炎症性病变。

然而，在最近的3期研究中，该药物未能达到临床终点，其在痤疮方面的发展可能会停止。

7.1%皮质酮17 α-丙酸乳霜

1%皮质酮17 α-丙酸乳霜是一种选择性外用抗雄激素类固醇，具有一定的抗炎作用。研究表明，它很容易渗透到人体皮肤，被代谢成皮质酮，而皮质酮可降低雄激素的作用。在对363例患者的2b期研究中，所有终点(IGA和炎症及非炎症病变)均达到，第三阶段试验目前正在进行中。

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作者 | 言雨潇

编辑 | 小朱同学

图源 | 网络