找原料

【分享】角质形成细胞与皮肤免疫研究进展

找原料君
2017.09.21 427

人体通过皮肤与外界分界，但皮肤的作用却远远超过了其物理屏障的作用，它还是人体一个巨大的免疫反应场所，皮肤中的多种免疫细胞介导的免疫反应维持着人体与外界环境的和谐共存，角质形成细胞是表皮主要的细胞组分，在皮肤免疫反应中发挥着重要作用，在疾病状态下，各免疫反应环节的异常可促进疾病的发生发展。

本文就角质形成细胞与皮肤免疫及相关疾病的关系做一综述如下。

在皮肤的免疫反应中，角质形成细胞表达的 Toll 样受体和 NOD 样受体能够感知抗原并调节免疫反应，识别无害的共生性微生物和有害的抗原，起到免疫监视的作用。

角质形成细胞表达的受体感知微生物的代谢产物并识别进化高度保守的微生物结构，例如，脂多糖、肽聚糖、细菌鞭毛蛋白和核酸等，这个过程被称为病原相关性分子识别模式(pAMps) 。

Toll 样受体是上述受体中研究的最为详尽的受体，是模式识别受体(PＲＲs)的家族成员之一，见于细胞表面、细胞膜和其他细胞器中。

Toll 样受体在维持组织细胞稳态过程中起着很重要的作用，Phosphoinositide 3-kinase(PI3K)能双向调节toll 样受体信号，PI3K信号通路在单核细胞受内毒素激活后能通过负反馈机制限制前炎症反应和细胞凋亡，并且能调节细胞TH1/TH2平衡。

Toll 样受体能够被多种内源性的分子激活，并引起炎症反应或导致组织细胞的损伤。

表皮的角质形成细胞能够表达许多 Toll 样受体，一部分受体是跨膜受体如:TLR1，TLR2，TLR4，TLR5 和 TLR6;另一部分存在于细胞内如: TLR3，TLR9 。

角质形成细胞表达的 Toll 样受体对皮肤的免疫反应起着重要的促进作用，Toll 样受体的激活触发了核转录。因子-κB(NF-κB)和干扰素的表达，从而引起免疫和炎症反应。

NOD 样受体(Nod-like receptors) 也是模式识别受体的家族成员之一。

NLRs包含3个亚家族：

CARD-containing NODs(含CARD结构域的NODs)；

PYD-Contai-ning NALPs(含PYD结构域的NALPs)；

BIR-containing NAIPs(含BIR结构域的NAIPs)。

其中CARD-containing NODs 亚家族中NOD1 和NOD2 蛋白是最早发现的胞内微生物传感器，它们感受细菌肽聚糖成分等，而PYD-containing NALPs 亚家族感受病毒的、真菌的和自身成分。

这些受体的激活能通过炎症复合小体(N 样受体、适应性 ASC 蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原)导致前炎症信号通路的激活。

炎症复合小体的装配导致了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原的激活，从而引起 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18 的激活，产生前炎症细胞因子。而当危险信号刺激人体后能通过 NOD 样受体的激活而产生炎症反应(危险相关分子模式)。

有研究表明，紫外线照射能激活人角质形成细胞的炎症复合小体，从而介导炎症反应。

因此，当皮肤暴露在半抗原或者高剂量的紫外线的情况下，角质形成细胞内复杂的炎性复合小体内的感受器被激活，引起caspase激活，并促进关键的前炎症细胞因子的产生和激活。

综上，角质形成细胞表达的受体通过病原相关性分子识别模式(PAMPs)或危险相关性分子模式(DAMPs)过程导致组织中固有的免疫细胞激活并产生和维持炎症反应。角质形成细胞在皮肤的屏障作用被打破之后通过分泌 IL-1β 和白细胞的激活起着免疫监视作用。

抗菌多肽的产生是真核生物抵抗进化保守抗原的防御机制，在损害的表皮细胞表面产生，能够通过直接消灭抗原来抵御微生物侵入宿主，一些抗菌多肽通过破坏细菌的细胞膜起到保护作用，在系统性非特异性反应发生之前快速抑制细菌的生长。

但是在活动性感染中这种直接杀菌的作用并不是其产生保护作用的主要机制，研究发现还与如下机制有关：激活趋化因子；招募宿主的免疫细胞(DCs 细胞或 T 细胞)调节细胞因子的释放；调节TLＲ通路。

角质形成细胞是抗菌多肽的重要来源，包括 β 防御素和抗菌肽。

在皮肤感染过程中，T 细胞分泌的细胞因子能上调局部角质形成细胞产生抗菌多肽，而辅助性 T17 细胞产生的 IL-17A 和 IL-22 对角质形成细胞抗菌多肽的上调作用更加显著，而抗菌多肽对皮肤和黏膜的免疫调节起着重要作用。

这就为角质形成细胞与皮肤适应性免疫细胞之间提供了联系。

临床研究发现抗菌多肽在银屑病患者的皮肤中呈现高表达，这也很好的解释了为什么在银屑病患者中很少发生皮肤感染。

另有研究表明银屑病患者角质形成细胞通过产生抗菌肽 LL37 打破自我耐受从而促进疾病的发生发展。

在人类角质形成细胞中，抗菌肽的表达与多种因素有关，如抗原的刺激、维生素 D3、皮肤伤口等。

在对伤口周围角质形成细胞的研究中发现，抗菌多肽与 Toll 样受体及维生素 D 之间有着密切的联系，伤口周围的角质形成细胞高表达Toll样受体2、抗菌肽LL37和CYP27B1能促进25(OH) VD3向1，25(OH) 2 VD3 转化，而活性的 1，25(OH) 2VD3 与 T 细胞分泌的 IL-17A 协同作用正反馈调节角质形成细胞 LL37 的表达，且抗菌肽 LL37 又加强了免疫细胞中 Toll 样受体信号的转导，从而启动细菌识别过程中细胞因子级联反应。

因此，皮肤表层是有效调节抗菌多肽的场所。

另外，角质形成细胞结构性的分泌或诱导释放许多的细胞因子，包括 IL-1，IL-6，IL-10，IL-18，IL-33 和肿瘤坏死因子。

而角质形成细胞产生的 IL-1 在皮肤免疫反应中有着重要作用。IL-1 是一个有着广泛生物效应的多效性细胞因子，包括激活辅助性 T 细胞和树突状细胞以及促进 B 细胞的成熟与克隆扩增。

在皮肤中，角质形成细胞结构性的合成 Pro-IL-1α 和 Pro-IL-1β，在快速应对细菌威胁的时候能通过炎症小体的激活而导致前炎症因子的释放，而这个过程又可激活 caspase-1 将前炎症因子 Pro-IL-1β 剪切生成炎症因子IL-1β，而IL-α 的进一步产生又将信号放大导致邻近表皮细胞的反应。但是 IL-1α 的分泌的调节却没有研究的很透彻。

最近的一项研究提示，大鼠表皮的角质形成细胞中富有的 Pro-IL-1α 因 caspase-8 的减少而导致活性的IL-1α的释放，从而表明 caspase-8 在角质形成细胞中的调节作用可能是负相关的。

通过角质形成细胞IL-1α 过表达的转基因小鼠模型中发现模型小鼠有着皮肤炎症性表型，从而反应了 IL-1α 在皮肤炎症中有着重要的作用。

另外IL-1α有着许多家族成员，例如 IL-1F6，且它在皮肤免疫病理中起着重要作用。因为在角质形成细胞 IL-1F6 过表达的转基因小鼠中也有着皮肤炎症性表型。

另外IL-1F6在银屑病患者上皮组织中的表达增加也提示 IL-1F6可能参与了银屑病的免疫病理机制。

角质形成细胞还是细胞趋化因子的重要来源并能表达趋化因子受体，从而通过吸引不同类型细胞聚集于皮肤调节免疫反应。在疾病状态下如银屑病和皮肤T细胞淋巴瘤中，角质形成细胞通过表达CCL20，CXCL9，CXCL10 和 CXCL11选择性的吸引效应 T 细胞到皮肤，从而表现出特征性的 T 细胞浸润现象。

银屑病患者中激活的角质形成细胞也能通过产生 CXCL1 和 IL-8 招募中性粒细胞聚集于炎性的皮肤组织中。而表达的CCL20 可以调节朗格汉斯前体细胞向表皮转移。

因此，角质形成细胞作为一种前炎症效应细胞，能协同的产生抗菌多肽、前炎症细胞因子和趋化因子，在机体最外层迅速的对有害刺激产生反应。

角质形成细胞也有表达 MHCII 类分子的能力，研究显示在许多的以T细胞浸润为特征的皮肤疾病中也发现了角质形成细胞表达 MHCII 类分子。

这提示了角质形成细胞可能以多种角色参与了皮肤的免疫反应，可能作为一种非经典的抗原提呈细胞对皮肤的免疫的启动发挥着作用。

在体内和体外实验中发现角质形成细胞诱导产生 T 细胞的无效应性和免疫耐受比 T 细胞的激活更显著。

然而，角质形成细胞能促进超级抗原激活静态 T细胞的增殖以产生强烈的免疫反应，这也表明角质形成细胞能提供 T 细胞增殖所必须的信号。

近来研究发现角质形成细胞能诱导 CD4+和 CD8+记忆 T 细胞的功能反应。

能处理多肽抗原并提呈给CD4+T 细胞，从而导致辅助型 T1 细胞和辅助型 T2 细胞型细胞因子的分泌，另外还能处理病毒编码的和外生性的多肽并提呈给 CD8+T 细胞，最终引起细胞因子的产生和靶细胞的裂解。

因此，虽然角质形成细胞不能诱导幼稚 T 细胞，但是它能潜在的诱导记忆(经历过抗原刺激的)T 细胞发生免疫反应。

由此可见，角质形成细胞在特异性抗原的耐受和激活方面扮演着抗原提呈细胞的角色。

角质形成细胞皮肤免疫功能的发现起源于皮肤对局部用药引起的接触性过敏反应，因此提出角质形成细胞的激活可能早于 T 细胞的聚集。

这一发现也更明晰了角质形成细胞和其所分泌的细胞因子可能在皮肤炎症反应扩散中具有一定作用。

动物实验表明角质形成细胞功能紊乱能够触发系统性自身免疫性淋巴细胞反应。

角质形成细胞CD40的过表达导致了表皮中多于 90%的朗格汉斯细胞的减少和树突状细胞的增多，这也表明了CD40能够促进郎格汉斯细胞由表皮向真皮的迁移。

而这可能参与了巨大淋巴结和自身抗体的形成，同时也表明淋巴细胞对皮肤抗原的免疫耐受被打破。

另外通过敲除 IKB 激酶 β(IKKβ)目标性的阻断 NF-κB 通路同样增强了皮肤的炎症反应。

而在用痤疮丙酸杆菌刺激角质形成细胞的体外实验中，角质形成细胞产生的前炎症细胞因子或趋化因子能激活 TLＲ2，TLＲ4，NF-κB、MAPK 的信号通路，最终通过巨噬细胞或其他免疫细胞的聚集产生局部的炎症反应。

这些都支持 NF-KB 在炎症反应中的重要地位，且对炎症的反应呈现双向调节作用。

另外小鼠结构性激活信号转导和转录激活子 3(STAT3)能在银屑病样情况下导致 IL-23 受体等炎症细胞因子受体的下调。

由此可见，角质形成细胞所分泌的细胞因子及导致关键信号通路的激活是介导皮肤炎症反应的重要免疫病理过程。

来源于角质形成细胞细胞因子表达的改变能激活免疫细胞也能调节皮肤肿瘤的发展。

例如，结构性的表达 NKG2D配体视黄酸早期转录因子1(ＲAE1)导致NK 细胞、γδT 细胞和 CD8+αβT 细胞中NKG2D 活化受体表达下调，反过来又导致 NK 细胞的细胞毒性缺陷，从而增强肿瘤细胞的敏感性。NKG2D 与配体 ＲAE1结合的生物学效应也在皮肤病毒感染中起着重要调节作用。

另外，角质形成细胞中一过性的ＲAE1 表达上调能导致γδT 细胞和郎格汉斯细胞在表皮中重分布的炎症表型，随后引起非正常的αβT细胞汇聚，由此表明急性改变 NKG2D配体 ＲAE1 的表达能开启一种快速的、多层面的免疫反应。

综上所述，角质形成细胞在皮肤的免疫反应中参与了多个环节，它可以通过受体识别模式来将信号转导，介导炎症和免疫反应，并且在抗原刺激下，还可以产生抗菌肽和细胞因子和趋化因子，从而引起其他免疫细胞向表皮聚集，发挥免疫保护作用。

另外角质形成细胞还可以识别抗原，作为非经典的抗原提呈细胞将抗原提呈给 T 细胞，完成免疫应答。

上述角质形成细胞在皮肤免疫中的作用与皮肤免疫相关疾病十分密切，深入研究角质形成细胞在皮肤免疫中的作用有助于为皮肤免疫相关性疾病的药物治疗提供新的思路。

文献来源：

角质形成细胞与皮肤免疫研究进展_胡彬，谢遥，王峰，陶梦颖，蒋丹，刘密，朱明芳

【往期推荐】

【研究】糖皮质激素丨多年后依旧笼罩着日化行业的阴影

【专栏·约稿】说说磁力和美容

【原料】抗老界的扛把子——维生素A