【研究·美白】美白及美白包裹技术研究综述（三）
2017.09.27
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环糊精（CDs）是由至少6个α-(1, 4)相连葡萄糖单元而成的一种低聚葡萄糖[Challa et al., 2005]。它们具有一个亲酯性的内腔和一个亲水性的外表面并且能够与各种各样的分子相互作用形成非共价的包含物。最常见的环糊精具有α-、β-、γ-三种构型[Singh et al., 2010]。
化学修饰环糊精的衍生物能够制备出更具水溶性的天然环糊精。事实上，修饰2-或者3-亲水基团能够增强他们与水分子的连接作用[Mosher and Thompson, 2006]。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)被证明是多种药物的强力增溶剂[Beckers, 1991]。
环糊精在真皮应用中具有显著的安全限度，因为它不会造成人体皮肤刺激和变应性接触性皮炎[EMA, 2014]。用于真皮的配方可以添加到0.1%(w/v) [EMA, 2014]。
HP-β-CD被报告和香水/化妆品所用的不同原料同样的安全[EMA, 2014]。
很多论文中对于环糊精增加药物在皮肤上的透皮吸收机理具有争论。事实上有很多作者报道了(α-CD, β-CD, RAMEB, HP-β-CD, HE-β-CD, γ-CD)能够提取皮肤脂质层从而增加皮肤的通透性[Bentley et al. (1997); Legendre et al, 1995; Siefert and Keipert, 1997; Vianna et al., 1998]，其他的描述称HP-β-CD 不能够改变皮肤的屏障[Arima et al, 1996; Shaker et al, 2003]。
此外，有报道过相比于纯药物，CD/药物混合物(β-CD , HP-β-CD) 具有更好的效果，由于药物的溶解度增加，因此药物在靶点上的作用更为有效[Arima et al, 1998; Iervolino et al, 2000; Lopez et al, 2000]。
对于CD/美白剂已有一些研究(Table 5) 。
事实上，Manosroi 等（2005）通过旋转蒸发和冷冻干燥制备了羟丙基环糊精/壬二酸复合物以增强壬二酸的溶解性并通过三层复合膜来控制其释放。
Hadaruga 等(2006)等研究α或β-CD/亚油酸复合材料的水溶液并评价其在CDs保护热力学分子断裂情况。Bertacche 等(2006)通过加湿技术和微波辐照技术研究制备白藜芦醇复合CDs材料以及改性的CDs。
Ansari 等(2011)通过冷冻干燥制备出白藜芦醇复合β-CD纳米海绵(β-CD- NS)以增加白藜芦醇的溶解性、稳定性和渗透能力。
5.1.1壬二酸
通过CEO制备出的HP-β-CD/壬二酸通过DSC、XRD表征分析[Manosroi et al., 2005]。
通过CEO制备出的HP-β-CD/壬二酸和通过FD制备出的复合物相比表现出更高的扩散速率，因此被选做释放动力学研究[Manosroi et al., 2005]。
相比与纯壬二酸，复合材料HP-β-CD/壬二酸增强其在三层膜（高弹体、硅胶以及玻璃纸）的透过能力缩短了需要达到稳定状态的时间。这样有利于提高药物溶液的利用率（比纯壬二酸高2.3倍）[Manosroi et al., 2005]。
因此，壬二酸的三层膜释放模型可以说明这种包裹材料是一种可控方式[Manosroi et al., 2005]。
在这三种膜中，壬二酸对于玻璃纸的透过最高，可能是对于这两种疏水性物质，两者表面之间的化学亲和力最弱所导致的。相反的，硅弹体膜，更能够体现出皮肤的结构特性——外层疏水性内层亲水性，因而，壬二酸的释放率最低。这个复合材料可能和膜的亲水端具有很好的亲和力。
5.1.2亚油酸
复合包裹材料α-CD-亚油酸和β-CD-亚油酸通过DSC表征[Hadaruga et al., 2006]。透射电子显微镜表明其α-CD-亚油酸复合材料结构为斜方晶型，平均边径230±57nm；β-CD-亚油酸复合材料结构为六方晶型，平均边径236±86nm。
亚油酸在两种复合材料中，α-CD (88%) 多余β-CD(74%)，因此亚油酸在α-CD中更合适[Hadaruga et al., 2006]。
相比与纯的亚油酸，α-CD-亚油酸和β-CD-亚油酸复合材料都表现出明显较好的热稳定性（50℃、100℃和150℃，大气压下，相对湿度70%）。在稳定性上，α-CD-亚油酸复合材料要强于β-CD-亚油酸复合材料[Hadaruga et al., 2006]。
5.1.3白藜芦醇
上文有说到，Bertacche(2006)和Ansari(2011)分别制备出白藜芦醇负载在CD和CD-NS中。CD-NS是通过碳二咪唑作为交联剂交联CD而成的[Ansari et al., 2011]。
CD-白藜芦醇复合材料表征通过DSC[Ansari et al., 2011; Bertacche et al., 2006]; FTIR [Bertacche et al., 2006]; NMR[Bertacche et al., 2006]; XRD[Ansari et al., 2011; Bertacche et al., 2006]。
通过改变CD/交联剂制备过程的不同比例，可以提高药物附载比和溶解性[Ansari et al., 2011]。β-CD-NS 和β-CD-NS-白藜芦醇材料都显示出球形结构（TEM），边径尺寸为400 nm（TEM），大小分布狭窄(PDI <0.24)和负的电动势[Ansari et al., 2011]。
白藜芦醇在光学显微镜下呈现小聚集态微晶而CDS(α, β, γ, HP- β and DM-β-CD)则呈现出棱形微晶[Bertacche et al., 2006]。将白藜芦醇和CD以等物质的量（1:1）制备复合材料显示出晶体形态和尺寸的不同。
然而使用不同的物质的量比（1:2或者2:1）下光学显微镜下，除了复杂结晶外，棱形CD结晶或者白藜芦醇的聚集体都过度[Bertacche et al., 2006]。
相容性研究表明，白藜芦醇在CD浓度增加的情况下，也有线性增加。1:1可溶性的复合材料已被制备[Bertacche et al., 2006]。
此外，DM-β-CD被证明和是所有研究的CDs中和白藜芦醇相容性最好的材料，由于其腔内的甲基化的影响[Bertacche et al., 2006]。
相比与纯的白藜芦醇，β-CD-NS复合材料可增强白藜芦醇的光稳定性、皮肤渗透作用和溶液稳定性，并且溶液的饱和溶度可以达到药物:NS为1:5[Ansari et al., 2011]，白藜芦醇的溶解性和附载效率随着交联程度增加而增加[Ansari et al., 2011] 。
白藜芦醇的释放率由CDs[Bertacche et al., 2006]和CD-NS[Ansari et al., 2011]的络合作用而增加。HP-ß-CD具有最高的释放率，原因是CD具有极好的水溶性、很好的无定型性、湿润作用、增溶作用以及络合作用[Bertacche et al., 2006]。
与白藜芦醇的醇溶液相比，包裹的白藜芦醇在室温黑暗的环境5d都具有很好的稳定性。在阳光和紫外光的照射下 (254 nm)，在所有的CD处理中，α-CD的包裹效果最好[Bertacche et al., 2006]。
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