【专栏·美白】美白及美白包裹技术研究综述（一）
2017.09.26
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这篇文章我主要的工作是翻译，介于学识，能力以及时间有限，其中不尽人意的地方望大家海涵，也欢迎大家提出宝贵的意见。
皮肤水平上黑色素过量沉积的问题会导致审美学上的不愉快，大家需要寻找很多方法去解决色素过度沉积的问题。因为，很多物理的处理方法如冷冻疗法、化学换肤或者激光[Kopera and Hohenleutner, 1995; Taylor and Anderson, 1994; Wattanakrai et al., 2010]相比与自然美白会更具有全面性。
此外关于色素过度沉积我们需要一种多靶点美白治疗方法。大部分的美白剂因为其化学稳定性差，很多研究需要关注如何保护其稳定性而提高其皮肤生物利用率。
一些研究应用其中，例如：脂囊、环糊精、乳剂、固体脂质纳米粒子(SLN)、纳米结构的脂质载体(NLC)和壳聚糖纳米粒子。综述包括皮肤美白剂的一般介绍、作用机制和化学稳定性。
已被鉴定称为皮肤美白剂（skin whitening agents）通常来源有天然的和合成的，它们在化学分子结构上通常是来自不同化学物质的分子：如多酚(白藜芦醇(RSV))，异黄酮(glabridin)，糖苷(arbutin(AR))，羧酸(tretinoin(TRA))或alltrans -维甲酸，脂肪酸(亚油酸（LA））)，羟基酸(kojic acid(KA)和壬二酸(azelaic acid (AzA)，还有抗氧化剂，如各种维生素C(ascorUNK)、棕榈酸酯(AP)、抗坏血酸(AsA)和维生素E等。
皮肤美白剂的开发和分类是基于其干扰黑色素生成以及其在皮肤上的运输和流逝[Briganti et al.,2003; Kim et al., 2012]等方面考量的。
它们的作用可能发生在黑色素合成之前以改变酪氨酸酶的转录和成熟，此外还有就是增加的酪氨酸酶泛素化和蛋白酶体降解[Kim et al., 2012; Park et al., 2010]。
美白剂在黑色素合成过程中，也会抑制酪氨酸酶、过氧化物酶以及酪氨酸相关蛋白-1[Kim et al., 2012; Park et al., 2010]。
（潇哥提问：这个两酶一蛋白抑制是抑制相关合成还是抑制功效？文中没有明确指出）。
他们也会在黑色素形成后干扰其以抑制黑色素细胞向角质细胞转化[Kim et al., 2012; Park et al., 2010]。抗氧化剂如抗坏血酸和α-生育酚等也显示了其他机制的美白效果，如防止氧化黑素中间体和抑制酪氨酸酶的结合[Kim et al., 2012; Park et al., 2010] 。
本文列举的美白成分其实还有很多其他的生物活性例如抗菌性（熊果苷、亚麻油酸、曲酸）[Bentley, 2006; Das, 2006; Jahodar et al., 1985]，抗炎性（白藜芦醇、壬二酸）[Jang et al., 1997; Mastrofrancesco et al., 2010]，自由基消除性（壬二酸、白藜芦醇、光甘草定）[Fukai et al., 2003; Jang et al., 1997; Passi et al., 1991]，以及光老化处理作用（维A酸）[Schmidt et al., 2011]。他们的水溶液有不同功效。
熊果苷是对苯二酚经过糖基化而得到的具有亲水抗氧性的酪氨酸酶抑制剂[O'Donoghue, 2006]，并且毒性比对苯二酚要小的多[Lei et al.,2002]。由于化学结构和底层酪氨酸相似，可抑制酪氨酸酶活性，被广泛用作色素淡化成分[Zhu and Gao, 2008]。
熊果苷可以抑制两种由酪氨酸酶催化的反应：L-酪氨酸的羟基化和L-DOPA（左旋多巴）的氧化[Funayama et al, 1995; Hori et al, 2004]。通过水解糖苷键，熊果苷可控缓释对苯二酚[SCCS, 2015]。
此外，脱氧熊果苷是熊果苷的糖苷侧链上脱去羟基对得到的衍生物，对酪氨酸酶的抑制能力更强，安全性更高[Boissy et al., 2005]。两种活性成分的水溶液在光、热条件下都会降解[Coiffard et al., 1999; Yang et al., 2010]。
此外不同pH环境下，熊果苷和脱氧熊果苷的缓冲溶液的稳定性研究表明，pH 5的时候最稳定[SCCS, 2015]。事实上，高温、紫外光照射、稀酸等环境都会使活性成分降解为毒性物质间苯二酚[Jeon et al., 2015]。
熊果苷被认为使用量在2%以下是安全的[SCCS, 2015]。然而已经有10%w/w和15%w/w熊果苷的纳米粒子配方在之前已经被授予专利[Nanbu, 2009]。
维生素C(抗坏血酸)是一种亲水的天然水溶性抗氧化剂，维生素C及其衍生物运用在很多美白的配方中[Ehrenberg et al, 1999; Majmudar and Zhao, 2006]。
他们可以降低黑色素生化合成的中间体含量，以通过在各种氧化反应中减少酪氨酸或者多巴形成黑色素细胞，从而减少黑色素原生成[Choi et al, 2010; Kameyama et al, 1996]。
抗坏血酸是一种对热、空气和光敏感的物质并且在水溶液中迅速被氧化。因此抗坏血酸在0℃以上的环境会逐渐失活[Ajibola et al., 2009]。
抗坏血酸主要的氧化产物是：L-脱氧抗坏血酸，2,3-二酮古洛糖酸(或酯)，L-赤藓酮糖和氧[Sheraz et al., 2011]（这几个物质Ldehydroascorbate, 2,3-L-diketogulonate, L-erythrulose and oxalate潇哥不知道翻译的对不对，大家指正一下）。
在另一方面，在氢离子催化的环境中，溶液中的抗坏血酸是会向着糠醛转化[Yuan and Chen, 1998] 。为了避免早期抗坏血酸降解，更多的VC衍生物被开发出来比如抗坏血酸棕榈酸酯、两性抗坏血酸酯[Balaguer et al., 2008]。
然而抗坏血酸棕榈酸酯的化学不稳定性在几个研究中被证实了[Kristl et al., 2003; Spiclin et al., 2001; Uner et al., 2005]。抗坏血酸含有的羟基环结构能够被氧化降解[Teeranachaideekul et al., 2007]。
光和热都能够促使抗坏血酸棕榈酸酯发生氧化反应而产生自由基[Teeranachaideekul et al., 2007]。
壬二酸是一种天然的饱和二羧酸。壬二酸作为一种皮肤美白剂的机理是以抑制酪氨酸酶活性[Lemic-Stoicevic et al, 1995]并在不正常的黑色素细胞中干预DNA的合成和线粒体的活性[Nazzaro-Porro, 1987]。
壬二酸具有无毒、非致畸性和非诱变性的特点[Breathnach, 1999]。通常不超过20%的壬二酸在配方中是可以使用的[Elewski et al, 2003; Nguyen and Bui, 1995]。（潇哥提醒这个观点有点老。）
壬二酸的溶解度很差并且皮肤吸收也不好，因此在被用在局部的治疗的时候很复杂[Gollnick and Krautheim, 2003]。如何使壬二酸更容易分配在亲水性系统的配方中，对细胞膜的渗透作用而言是至关重要的[Esposito et al., 2004; Manosroi et al., 2005]。
黄酮类化合物是一种最丰富的植物多酚类物质，具有酪氨酸酶抑制活性。
表1列举含有活性黄酮类化合物的结构，表2中含有丰富的黄酮类提取物已证实抗色素沉着活性。
类黄酮主要包括黄酮类化合物(如:桑叶活性黄酮Norartocarpetin)、黄酮醇(如槲皮黄酮quercetin)、异黄酮类（如光甘草定glabridin）、黄烷醇（如山柰酚kaempferol）以及查尔酮（如异甘草苷isoliquiritin）等。
类黄酮物质改变黑色素合成的各种机制: i)酪氨酸酶结构的改变[Zhou et al, 2014]。ii) 螯合酪氨酸酶的协同因子——铜离子[Chai et al, 2015; Kubo and Kinst-Hori, 1999; Xie et al, 2003]。iii) 酪氨酸酶的竞争关系[Fu et al, 2005; Kubo et al, 2000; Kubo and Kinst-Hori, 1999; No et al, 1999; Ryu et al, 2008]，非竞争关系[Baek et al, 2008; Kim et al, 2008; Kubo et al, 2000]和自消亡[Chang, 2007] iv) 减少酪氨酸酶的表达[Kim et al, 2009]。
黄酮类化合物，如原花青素、大豆异黄酮、甘草酸、光甘草定等对皮肤色素沉着有显著的改善作用。
原花青素是儿茶素的聚合体，包括许多的异构形式，主要是聚合程度和最小单元结构的不同。
原花青素显示对黑斑病有着很好疗效[Handog et al, 2009; Ni et al., 2002]并且报道随着聚合度增加越有效[Uehara et al, 2003]。
然而也有报道证明酪氨酸的抑制和原花青素的聚合度并没有什么关系[Shoji et al, 2005]。提取物中富含原花青素类物质如葡萄籽提取物[Yamakoshi et al, 2004, 2003]、法国海岸松(Pinus pinaster)树皮提取物[Ayres et al., 2015; D’Andrea, 2010]也被证实具有美白功效。
大豆异黄酮是一种天然存在的膳食植物雌激素，大量存在大豆中。它们已经被证实可逆或不可逆的抑制酪氨酸单酚酶和酪氨酸二酚酶的活性[Chang 2007]。此外，异黄酮芳香环的羟基对在抑制力和抑制机理中起着重要作用[Chang et al, 2007; Park et al, 2010] 。
对富含黄酮类化合物植物的提取物的潜在美白活性研究。
很多提取物，如：
Blumea balsamifera[Thach et al, 2017]
Morus nigra [de Freitas et al, 2016],
Salacca edulis Reinw var. Bongkok, [Tilaar et al, 2017],
Euphoria longana Lam. [Rangkadilok et al, 2007],
Pouteria torta, Eugenia dysenterica [Souza et al, 2012],
seashore plants (Hibiscus tiliaceus, Carex pumila, Garcinia subelliptica) [Masuda et al, 2005]
（潇哥说：确实不知道怎么翻译的好，原料名还是写它们原汁原味的名字吧）
等都能够被证实具有较好的抑制酪氨酸酶的作用，使皮肤增白。柑橘皮提取物具有竞争性和非竞争性酪氨酸酶抑制活性的作用[Zhang et al, 2007]。银杏提取物[Kang et al, 2015]抑制酪氨酸酶活性是通过螯合铜离子作用[Hibatallah et al, 1999; Xie et al, 2003]。此外，Arthrophytum scoparium 的作用是抑制黑色素的合成和抑制酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白基因表达[Chao et al, 2013]。
甘草提取物是最安全的美白剂之一 [Draelos et al, 2007]，它通过对酪氨酸酶作用位点的修饰[Zuidhoff et al, 2001]，可以加速黑色素的分散和加速表皮更新[Amer and Metwalli, 2000]。光甘草定和甘草次酸是甘草提取物中的活性成分。甘草次酸具有较弱的可抑制黑色素原和酪氨酸酶的活性[Jung et al, 2001; Um et al, 2003]。
然而，甘草次酸的衍生物如：
Fluorobenzyl glycyrrhetinate;
fluoroglycyrrhetinate; benzylpiperidine glycyrrhetin amide;
glycyrrhetin amide; 3-acetyl glycyrrhetinol
（依次苄基甘草次酸、氟代甘草次酸，苄基吡啶甘草次酰胺、甘草酰胺、3-乙酰甘草次酸，不知道翻译的对不对）），都有很好的抑制酪氨酸酶的活性作用[Um et al, 2003]。
光甘草定，作为甘草提取物中特殊的疏水性成分，具有很多的药理性作用（抗菌性、抗氧化性、抗炎性等）。它能够通过不直接影响DNA合成而减少酪氨酸酶的活性而影响黑色素原，并阻碍紫外线对皮肤的色素沉积[Yokota et al, 1998]。光甘草定可能引起轻微的皮肤刺激，停药后消失[Chaudhari et al, 2011]。
光甘草定对光、热、湿度、碱性环境和氧都很敏感。在自然光的室温下都会发生降解 [Ao et al., 2010]。然而其降解产品的化学结构依然未知[Simmler et al., 2013]。非常低的溶解度是其工业生产的阻碍因素之一[Hsieh et al., 2012]。
曲酸是一种亲水性抗氧化剂，并且可能是拥有螯合铜离子的作用，阻碍酪氨酸酶和黑色素原的关键酶的活性，可用作美白剂[Bentley, 2006; Lajis et al, 2012]。配方中曲酸的限量浓度是1%，被认为是安全的[Nohyneka et al, 2004; SCCS, 2012]。然而也有高浓度的产品（30%）曾被使用 [Burnett et al, 2010]。
曲酸对光热都很敏感，随着时间的推移会被逐渐的氧化[Gallarate et al., 2004]。此外，曲酸可以螯合金属离子并发生颜色的改变（从白色到棕色/黄色）。因此包裹曲酸可以增加其理化稳定性。
亚油酸是一种多元不饱和脂肪酸，属于必需脂肪酸的一种，存在于大多数植物油中。亚油酸可以使蛋白酶降解和使酪氨酸酶泛素化，从而酪氨酸酶的数量受到抑制、黑色素生成受到影响[Ando et al, 2006, 1999]。
此外，亚油酸可以刺激表皮的更新从而使表皮黑色素脱落[Badreshia-Bansal and Draelos, 2007]。然而，脂肪酸很容易氧化，这可能是由三个相互竞争的途径引起的。
事实上，过氧化物的结构可以依照过氧化氢的脱氢反应，碳基的形成是β-的碳氧键或环氧自由基在环化过程中的形成[Fox, 1981] 。当加热(50 - 150℃)，亚油酸被降解成醛、环氧化合物,二羟基衍生品、同系物、同分异构体等[Hadaruga et al., 2006]。
白藜芦醇（3,4',5-三羟基二苯乙烯）是一种常见的二苯乙烯化合物通常有顺式和反式两种构型，天然存在的是反式白藜芦醇而顺式异构体由于稳定性差而较少使用。白藜芦醇抑制酪氨酸酶的活性并不是通过影响其蛋白质的表达和合成而达到的[Briganti et al, 2003]。
此外，Bernard and Berthon(2000)的研究表明酪氨酸酶可以将白藜芦醇氧化，而达到酪氨酸酶抑制效果。因此，白藜芦醇可用于治疗色素沉着。局部使用白藜芦醇受到推崇，因为它对消费者刺激性非常小。
事实上,含白藜芦醇的很多配方已获得皮肤应用专利。[Agostini and Balzi, 2014; Carson et al, 2001; Pelliccia et al, 2001]。
然而，白藜芦醇的应用因其低的生物利用率而受到强烈的限制，因为其水溶性差，稳定性差。它在接触空气时遇到光和热很容易氧化。
白藜芦醇在酸性环境上是稳定的，在pH值高于6.8随着pH增加稳定性越低[Zupancic et al., 2015]。因此一些研究表明无论低温或高温下白藜芦醇都是不稳定[Sessa et al., 2011; Liazid et al., 2007]，想要得到稳定的白藜芦醇的稳定溶液必须在限制不接触光和氧的条件下尽可能降低pH和温度 [Zupancic et al., 2015]。
白藜芦醇通过氧化降解后成为：
3,4’, 5-trihydroxydiphenylacetylene;
5- (1- hydroxy- 2- ( 4-hydroxyphenyl)ethyl)benzene-1,3-diol;
4-hydroxybenzaldehyde;3,5dihydroxybenzaldehyde;
2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyacetic acid and 4-hydroxybenzoic acid [Silva et al., 2013]。
维甲酸（全反式视黄酸）是维生素A（即视黄醇）的羧酸结构[Akhavan and Bershad, 2003]。
维甲酸的活动机制包含，抑制酪氨酸酶的产生、分散角质色素颗粒，抑制黑色素转移和加速表皮细胞更新[Arbab et al, 2010; Zhu and Zhang, 2006]。然而，维甲酸的应用由于剂量的关系常伴有皮肤的刺激性。
维甲酸的应用受到其水溶性差，空气、光、热下不稳定的影响[Sinico et al., 2005]。因此维甲酸很容易转化成其他的异构体[Brisaert et al., 1995]。研究结果表明，其最好的pH稳定值是7.2~8.2[Brisaert et al., 2000]。
维生素E是一种天然的亲酯性抗氧化剂。它有八种化学结构（α-, β-, γ-, δ-生育酚以及 α-, β-, γ-, δ- 三烯生育酚），α-生育酚是唯一的适合人体需求的形式 [Traber, 2006]。维生素E作为美白剂是通过：1）抑制酪氨酸酶的活性 [Shimizu et al, 2001]；2）抑制黑素细胞膜脂质过氧化作用；3）是细胞内的谷胱甘肽含量增加 [Ochiai et al, 2001; Marmol et al, 1993]。有含量5.4%~36%的生育酚曾被用于局部治疗[FDA, 2013]。
维生素E对光、湿度、碱性pH环境，腐败的脂肪和一些矿物很敏感，可以使维生素E氧化降解成为α-托克醌，epoxy-α- tocopherylquinones and 8a-( lipid- dioxy) -α - tocopherones [ Yamauchi et al., 2002]。
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