【技术】纳米微针对人皮肤屏障功能及红斑的影响
2017.11.22
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目前常用的经皮给药技术有激光、离子导入、超声波、微针及化学促渗剂等。
国内外常用的传统微针是由硅、金属、高分子聚合物和玻璃等材料通过微电子制造技术或微铸模技术制成的。
实际应用的微针是由几十或几百个规则排列的微针阵列与一个支撑微针的基座构成。针的直径为30～80μm,长度为几百微米到几毫米不等。
Henry 等使用微针处理皮肤表层，使药物沿着由微针产生的微孔道直接进入皮肤，达到促进药物渗透的作用。
但是，这种方法在促进药物吸收的同时会引发一些因皮肤功能受损而产生的弊端，比如治疗时疼痛明显、术后红肿、易感染等。
近年来研发成功的纳米微针是新兴的皮肤促渗技术，由纯度达到99.9999％的单晶硅制成，顶部直径仅为头发直径的千分之一，远远小于传统微针，而纳米芯片上微针的针头密度明显高于传统微针。
已经有研究报道，通过纳米微针的处理，可更有效地将药剂、疫苗或美容活性成分通过皮肤有效地递送入皮肤表、真皮层。
目前，已有较多报道微针用于疫苗、蛋白质和多肽类等大分子药物经皮给药的研究，但是，对微针作用后的皮肤生理功能的改变，以及其对皮肤刺激性的研究相对较少。
Han等曾对某传统微针系统进行了临床测试，分别用针长分别为0.15和0.25mm的微针处理受试者的面部5或10次，在处理后即刻、处理后4、8、24 h 和3d分别测定TEWL和角质层含水量，并观察皮肤红斑现象。
结果发现，经由微针处理后升高的皮肤屏障受损指标均能够在处理后72h内完全恢复。尹璐等曾对纳米微针的皮肤促渗作用及安全性进行试验研究。
该研究中选用针长为0.15mm的纳米微针，结果证实纳米微针可在皮肤表层形成给药通道，该通道在20min左右即可闭合。
根据前期研究者的经验，笔者将皮肤生理功能指标检测时间点定于处理后72 h以内。
此外，笔者前期进行的预试验中，前臂皮肤接受 0.5mm 普通微针处理10遍后，皮肤出现明显的灼热、疼痛等皮肤刺激现象，而处理3遍后皮肤生理功能指标的变化并不明显。
出于对受试者的保护，结合文献中的处理方法，本试验中笔者采用每种深度的微针共处理6遍的研究方案。
采用TEWL和角质层含水量是多角度评价皮肤屏障功能的经典方法。
皮肤屏障是皮肤抵抗外界日光、病原微生物侵袭，防止体内水分及营养物质丢失，维持皮肤正常生理功能的基础。
本试验发现，2种微针处理后即刻TEWL和角质层含水量均瞬间达到峰值，提示微针破坏皮肤表层造成了皮肤屏障功能的紊乱。但是，针长为0.5 mm的纳米微针造成 TEWL 峰值均低于同针长传统微针这表明尽管纳米微针的针头密度远远高于传统微针，但是其造成的皮肤屏障功能受损却远小于传统微针。
此外，本研究的数据表明，不同针长纳米微针测 TEWL均能在 4~8 h 内完全恢复至基线水平，而传统微针处理测24~48 h TEWL才能恢复至基线水平。
监测角质层含水量指标，与TEWL指标有类似趋势：纳米微针处理后8h角质层含水量均恢复处理前水平；传统微针测恢复正常水平的时间约为48~72 h。
上述结果显示，经由纳米微针处理后，皮肤屏障受损的恢复时间亦短于传统微针。
Aggarwal等认为微针在刺入过程中主要受到包括轴向压力及弯折力、皮肤抵抗力等5种皮肤阻力；郑静楠等认为微孔尺寸大小与微针刺入后移除时间呈正相关。
笔者推测，由于纳米微针的针头锥度较小，直径较小，在处理皮肤组织时，其造成角质形成细胞的挤压破坏力弱于传统微针，故对皮肤屏障的影响较小，恢复更快。
有研究显示纳米微针造成的微孔在术后20min 内闭合，本研究中皮肤屏障功能的恢复时间较之更久，显示形态学上皮肤微孔的恢复并不完全代表皮肤生理功能的恢复。
皮肤屏障功能受损，使在皮肤表面定植的微生物极易容易从微孔进入组织，导致感染、红肿的发生。
已经有研究发现，纳晶微针可促进大分子和纳米颗粒药物的透皮吸收。
而其处理后屏障功能的恢复更迅速的特质，可在达到促进药物吸收效果的同时，大大降低了皮肤感染、红肿的可能。
红斑量是用于评价皮肤刺激性的常用指标之一。
本研究结果显示，与传统微针相比，纳晶微针则红斑量显著低下，并且在8h内红斑量恢复至基线水平；而传统微针则恢复时间约为24~72 h。红斑是反映皮肤炎症的客观指标之一，角质形成细胞受外界刺激后，可产生多种细胞因子，如白细胞介素IL-1α等。
随后这些细胞因子的级联反应导致了真皮血管扩张和表皮层的细胞炎症反应，细胞也是以这样方式修复受损的细胞屏障，因此适度的炎症反应有利于创面愈合。
由于纳米微针造成的皮肤屏障受损较轻，并且恢复更快，故导致的皮肤炎症修复反应亦较轻，这些推测均提示了纳米微针对皮肤的刺激性弱于传统微针。
综上所述，笔者的研究提示，纳晶微针处理后皮肤屏障功能受损较传统微针更小，恢复更快，皮肤刺激性更低，更适合用于透皮给药技术。
但试验方案尚存不足，如只观察了两种长度的针型，尚不能全面对比两种微针的治疗反应；并未在透皮给药的情境下，观察纳米微针对皮肤生理功能的影响。
此外，评价方法也较为局限，尚需要在进一步的研究中予以加强。
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