【研究·美白】美白及美白包裹技术研究综述（五）

言雨潇
2017.09.29

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七、固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)

SLN是亚微米胶体分散溶液，是一种固状（at room and body temperature ）矩阵型排列的生物可降解脂质，尺寸在50~1000nm[Swathi et al., 2010] SLN由0.1-30%的脂质分散在含有0.5-5%表面活性剂作为稳定剂的水溶液中[Pardeike et al., 2009]。

SLN具有生物相容性和低毒性的特点[Ekambaram et al, 2012]。他们是高度用于改善低水溶性分子的生物可利用性和增强美白成分的渗透性和稳定性。

由于传统SLN具有载药量低，在存储和高水含量中稳定性差 [Muller et al., 2002a]等主要的缺点。研发人员开发一种新的SLN:纳米结构脂质载体（NLC）。

NLC是由少量有序的固体脂质组成，从而由不相容的脂质的固体脂质体[Muller et al., 2002b]。

文中叙述了三种NLC（缺陷型、无定型、多层结构型）都具有较好的载药量和高度的粒子分散性[Ekambaram et al, 2012; Pardeike et al.,2009]。

SLN和NLC在真皮层上应用被认为是安全的，很多种在耐受性和毒理性上使符合药品管理要求[Pardeike et al, 2009]。

SLN和NLC复合药物的皮肤释放机理可解释为由于膜的影响而减少水分的经皮损失。

角质层的水合作用可能会增加细胞间间隙从而使药物的渗透作用增加[Cevc et al, 2004; De Vringer and Deronde, 1995; López-García and GanemRondero, 2015; Zhai and Maibach 2001]。

许多研究中都曾报道过SLN和NLC不能渗透到皮肤上，而是作为上层的一种药物储备[Jensen et al, 2011; López-García and Ganem-Rondero, 2015; Schlupp et al, 2011]。

抗坏血酸棕榈酸酯复合SLN[Uner et al., 2005]和NLC[Uner et al., 2005; Teeranachaideekul et al., 2007]通过高压均质制备得到，被用来增加药物稳定性[Uner et al., 2005]以及优化配方参数[Teeranachaideekul et al., 2007]。

白藜芦醇复合SLN和NLC通过高剪切均质化手段制备以用来评价白藜芦醇的抗氧化能力和皮肤累积能力[Gokce et al., 2012]。

7.1 药物附载SLN和NLC制备和性能

7.1.1抗坏血酸棕榈酸酯（AP）

AP（1%）附载SLN通过10%的Witepsol® E85和1.5%的Tegocare®450分别作为油相和表面活性剂制备而成。在NLC分散的准备中，Miglyol®812 用来代替Witepsol® E85的使用量(1:2, w/w) [Uner et al., 2005]。

SLN和NLC的平均尺寸和多分散指数分别为（238 nm; 0.033）和（224 nm; 0.211）并没有改变AP的添加量以及之后在4℃、室温和40℃三个月下的储存。此外，NLC在保护AP在所有存储温度下抵抗化学降解的能力最强，其次是SLN和AP纳米乳液[Uner et al., 2005]。

7.1.2白藜芦醇

白藜芦醇（RSV）附载SLN制备方法是通过Poloxamer 188以及Tween 80作为水相，Compritol 888 ATO (C888) 和白藜芦醇作为油相得到。NLCs通过相同的方法制备，用液体Miglyol代替5%、15%、30%以及45%固体脂质体[Gokce et al., 2012]。白藜芦醇、脂质以及表面活性剂的用量可以用来调整SLN尺寸[Muller et al., 2002b]。

另一方面，NLC的尺寸会随着Miglyol含量的增加而增加，而RSV的含量的增加却没有什么影响[Gokce et al., 2012]。油的存在和RSV-SLN(-15.3 mV ± 0.4)以及RSV-NLC(-15.3 mV ± 0.4)中RSV含量的减少并不改变其电动势[Gokce et al., 2012]。

TEM的图像表明RSV存在在SLN的表面，但并没有在NLC中看到[Gokce et al., 2012]。这归功于RSV与应用的油脂之间熔点的显著差异，以致于药物会在外部壳中被固化。NLC系统中的液态油脂的存在可以使其冷却过程中保存其无定型态，能够更好的控制药物的使用。通过DSC分析证明了RSV存在脂质相中[Gokce et al., 2012]。

当脂质：药物为60:1和15%Miglyol油可以分别在SLN和NLC中得到最高的EE值：73%和91%。

SLN和NLC能够增加RSV在老鼠腹部皮肤的累积。真皮累积能力很多被NLC证实而表皮累积被SLN证实。小颗粒尺寸和低电荷的NLCs可以使它们的穿透更深层皮肤组织[Gokce et al., 2012] 。

与游离RSV相比，RSV附载NLC和SLN在成纤维细胞抵抗ROS的氧化具有很好的抗氧化作用[Gokce et al., 2012]。

八、壳聚糖纳米粒子

壳聚糖，一种很基础的多聚糖（溶解PH˂6.5），是甲壳素经过N-脱乙酰反应后的衍生物。它是仅次于纤维素的第二大丰富的多糖[Dutta et al., 2004]。

这是一个生物可降解性和可再生的聚合体，已经显示出令人关注的特性，如生物相容性和无毒性[Hudson and smith, 1998]。

事实上壳聚糖在应用上如医药和化妆品原料上都是十分安全的[Bajaj et al, 2012]。

然而壳聚糖最重要的能力是延长在药物吸收的作用时间以提高药物的渗透作用[Takeuchi et al., 2001]。

正电荷的壳聚糖和带负电的皮肤想作用会影响磷脂双分子层的渗透性以及药物的渗透能力，而达到更深的皮肤层[Taveira et al, 2009]。

也有报道壳聚糖可以通过transfollicular的通路而增强皮肤渗透[Kas, 1997]。通过离子凝胶化技术制备的得到的壳聚糖纳米微粒可以帮助维生素C抵挡外界环境的影响[Alishahi et al., 2011]，增强熊果苷的稳定性并提高熊果苷的透皮吸收[Leelapornpisid et al., 2010](Table 7)。

在以往研究表明，壳聚糖纳米颗粒是由带正电荷的氨基基团和带负电荷的磷酸盐如三聚磷酸钠(STPP) [Alishahi et al., 2011; Leelapornpisid et al., 2010]在静电力的作用下相互交联形成的。

8.1药物附载壳聚糖纳米材料的制备和性能

8.1.1熊果苷

熊果苷/STPP以一定体积比(3:1, 4:1, 5:1, 6:1 以及7:1)相互复合[Leelapornpisid et al., 2010]。最优的条件是体积比1:5、pH环境5.5、粒子大小400nm以及电位+31mV。熊果苷的添加量增加可以使壳聚糖的尺寸增加但是对电位没有明显的影响。

在熊果苷和壳聚糖最高包裹效率是其质量比为10:1，包裹率为40.89% [Leelapornpisid et al., 2010]。

TEM图像显示了一种球形的熊果苷-壳聚糖纳米颗粒。在纳米颗粒在4°C、在室温和 45°C下3个月内都十分稳定。该粒子在体外显示出缓慢的释放率，表明在纳米颗粒中熊果苷被紧紧地附着在壳聚糖聚合物链上[Leelapornpisid et al., 2010]。

8.1.2维生素C

壳聚糖分子大小和尺寸的关系、电位值、产量（纳米粒子的沉淀质量）以及维生素C包裹壳聚糖纳米粒子的包裹效率都已被研究[Alishahi et al., 2011]。随着壳聚糖分子量的减少，VC-壳聚糖的平均粒径、电位值以及产量都随之减少。

事实上，更高分子量的壳聚糖能够增加离子表面的正电荷量，所以与带负电荷的维生素C的交联键增加，因此增加纳米粒子产生(chitosan-STPP/vitamin C)[Alishahi et al., 2011]。

随着壳聚糖的分子量增加，包裹效率也加强，最大值为壳聚糖分子量110 kDa (EE>65%)。然而，分子量继续升高后（250和450 kDa）包裹效率有会下降（~38%）[Alishahi et al., 2011]，事实上低分子量的壳聚糖具有更多的氨基基团，更容易质子化，然而高分子量的壳聚糖更容易通过离子相关作用而吸附更多的维生素C[Yang and Hon, 2009]。