【分享】UVA及UVB诱导人皮肤光生物学反应差异的研究进展
2017.09.19
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照射于地球表面的紫外线（UVR）主要分为UVA（320-400nm），占90%-95%，UVB（280-320nm），占5%-10%。
人体皮肤经紫外线照射后，容易诱发皮肤的急性炎症，皮肤颜色加深等一系列变化。
紫外线刺激皮肤后，黑素细胞通过合成黑素，转运至临近的角质形成细胞，角质形成细胞通过一系列生理活动降解黑素，从而对皮肤起光保护作用，黑素细胞与角质形成细胞的相互协调作用在紫外线诱导皮肤损伤中起到至关重要的光保护作用。
若黑素细胞与角质形成细胞之间的排列出现异常，或者黑素细胞及角质细胞出现结构功能异常，从而导致角质形成细胞内黑素降解障碍，出现黑素角质层堆积，产生皮肤晒黑反应、晒斑等。
既往已有关于UVR引起光损伤的机制的研究报道，但对于UVA与UVB对皮肤的光损伤反应之间的区别仍不清楚，尤其是UVA及UVB导致皮肤癌的机制及类型的区别报道较少。
目前，市面上的防晒护肤品主要以预防UVB损伤为主，但UVA导致的皮肤损伤作用不能忽视，故本文从晒黑反应、DNA损伤、光致癌等多方面对UVA及UVB对人皮肤的光生物学反应差异进行阐述。
晒黑反应
正常情况下，紫外线刺激皮肤后引起的晒黑反应是皮肤对紫外线的一种防御反应，对皮肤起光保护作用。
少量紫外线照射皮肤后能促进人体维生素D的吸收，但是长期暴露于紫外线可能导致急性或者慢性皮肤晒伤，甚至影响人体皮肤的免疫系统。
位于基底层的黑素细胞与其周边的约36个角质形成细胞组成表皮黑素单元。紫外线照射皮肤后，表皮基底层黑素细胞通过一系列生理活动，导致黑素合成增加，然后通过胞内黑素小体转移至临近的角质形成细胞，肉眼表现为皮肤的晒黑反应。
晒黑反应主要分为即刻晒黑反应（instant pigment darkening，IPD）、持续性晒黑反应（persistent pigment darkening，PPD）和延迟晒黑反应（delayed pigment darkening，DT） 。
即刻晒黑反应即紫外线辐射后数秒内开始出现，持续几分钟到几小时的皮肤颜色加深反应，主要由UVA照射引起。
持续性晒黑反应指大剂量UVA照射后大约2~24 h后出现的褐黑素色素沉着，一般可持续数周不消退。
而UVB主要引起延迟晒黑反应，主要发生在24 h之后出现的皮肤颜色缓慢加深反应，持续不消退，可能导致晒斑形成有人认为UVA及UVB引起晒黑反应的机制不同。
UVA照射皮肤后，激活体内光敏性物质，如卟啉、核黄素等，由于光热反应产生活性氧(ROS)，间接引起黑素细胞氧化损伤，使黑素前体转变成黑素，加速黑素细胞内现有黑素小体的转移，从而引起皮肤的即刻晒黑反应。
UVA引起的皮肤的晒黑反应一般呈灰色，小剂量的UVA（<3 J/cm 2 ）引起的晒黑反应一般在照射10~20 min后逐渐消失，而大剂量的UVA（>10 J/cm 2 ）引起的晒黑反应一般在2 h后逐渐减少，甚至留下部分色素在后续几天内持续存在，即PPD 。
与UVA相比，UVB刺激皮肤后，刺激角质形成细胞分泌α-MSH，MC1R是黑素细胞中的关键信号分子，被α-MSH活化后，诱导黑素细胞内酪氨酸酶的合成，从而促进黑素细胞内黑素合成增加，同时通过增长黑素细胞树突，增加黑素小体数量及黑素小体体积，促进黑素小体的释放。
故UVA主要引起早期即刻晒黑反应，早期皮肤急性炎症反应主要由UVA导致。
而UVB主要诱导延迟晒黑反应，是后期形成顽固性晒斑的主要原因。
DNA损伤
紫外线照射皮肤后，以波长依赖的方式穿透皮肤，即波长越长，穿透力越强，能到达皮肤更深层。
故UVA及UVB因波长不同，浸入皮肤的深度也不同，长波UVA能穿透基底膜到达真皮层，而UVB只能到达表皮层，且几乎完全被表皮吸收。
UVA及UVB照射皮肤后均能在一定程度上引起氧化损伤，但在分子水平上，低剂量的UVA辐射不是被细胞内DNA吸收，而是间接引起光毒性DNA损伤，UVA主要被内生性发色基团吸收，通过间接的光敏反应，产生ROS，而ROS主要作用于DNA中鸟嘌呤，故7,8-羟基鸟嘌呤是UVA引起DNA损伤的主要产物。
UVB照射皮肤后，直接被表皮细胞中DNA吸 收，形成DNA光产物如环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）、6-4-嘧啶酮光产物（6-4 PPs）。
CPDs主要是由两个相邻的胞嘧啶或者胸腺嘧啶共价结合而形成，然而6-4 PPs是嘧啶C5和C6共价结合形成的嘧啶酮光产物。
UVB诱导形成CPDs的比例高达66%，而6-4 PPs生成比率只有33% 。两种DNA损伤都能导致DNA结构链扭曲重叠，这种DNA异常结构能抑制DNA的正确修复。
值得注意的是，目前认为高剂量的UVA辐射通过三重态能量传递机制也能诱导DNA突变形成CPDs，而不能生成6-4PPs。
有研究表明：UVA在浅肤色人群中更容易诱导生成CPDs。DNA损伤后的错误修复导致表皮细胞的突变，从而形成癌细胞。
三
光致癌
皮肤癌主要包括皮肤恶性黑素瘤（cutaneousmalignant melanoma，CMM）；非黑素瘤型皮肤癌（non-melanoma skin cancer，NMSC）如鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma，SCC）、基底细胞上皮瘤（basal cell carcinoma，BCC）。
超过75%的鳞状细胞癌和基底细胞上皮瘤主要见于人体曝光部位，如头面部、颈部和手部等。长期暴露于紫外线引起表皮细胞DNA突变损伤是形成皮肤癌的主要因素。
尽管UVA占紫外线中的95%，但UVB却一直被认为是导致皮肤癌的主要原因，UVA的致癌作用似乎一直被忽视。
既往研究一直认为UVA主要通过损伤真皮成纤维细胞，导致皮肤光老化，其致癌率远远低于占5%的UVB辐射。
UVB一直被认为是除UVC外导致皮肤癌的主要光源，其主要原因是UVB照射皮肤后能被表皮角质形成细胞胞核DNA吸收形成CPDs和6-4PPs，而这两种DNA光损伤产物是光致癌的主要启动诱因。另外，UVB诱导产生的ROS通过活化促细胞有丝分裂信号通路成为促癌因子。
事实上，研究认为50%~60%的NMSC可能主要由于长期反复接触UVB辐射引起抑癌基因P53基因突变所致。约60%的SCCs的肿瘤抑制基因P53中携带UVB诱导的DNA突变标志，如CC→TT或者C→T转换。
皮肤恶性黑素瘤形成的机制主要由于黑素细胞中DNA突变所致，据估计，大约90%的黑素瘤是由紫外线辐射导致的。黑素细胞中的黑素主要包括褐黑素(pheomelanin)和优黑色（eumelanin），两种黑素形成的黑素混合物比例不同，从而形成了不同肤色的人群。两种黑素的百分比对建立DNA损伤易感性和肿瘤发展有重要意义。
人们普遍认为，优黑素对皮肤起光保护作用，而褐黑素对色素组织有光毒性，甚至与恶性黑素瘤有直接关联。
对于UVA及UVB到底哪种波长紫外线才是导致恶性黑素瘤的罪魁祸首一直存在争议。
早期认为UVA诱导的DNA突变可能参与了皮肤恶性黑素瘤的发生，但其具体机制有待进一步研究。也有人认为恶性黑素瘤的发病机制可能与紫外线诱导皮肤DNA损伤后的修复缺陷有关。
最新的人体细胞实验和动物实验研究表明：UVA和UVB都参与了皮肤黑素瘤的发生，UVA诱导黑素瘤的形成需要伴随黑素的存在，主要由于间接引起黑素细胞中DNA的氧化损伤导致，然而UVB诱导黑素瘤不依赖黑素的存在，可能与UVB直接引起DNA损伤有关。
UVA与UVB诱导的人体皮肤的生物学反应差异一直是研究的热点，本文通过从晒黑反应、光损伤、光致癌作用等方面对目前有关UVA和UVB对皮肤细胞生物学意义进行总结。
但紫外线诱导的皮肤一系列生理活动较复杂，理解两种波长紫外线的生物学差异对目前外用皮肤光保护制剂，保护皮肤免受光损伤有重要意义。
目前两种波长紫外线对皮肤的损伤存在一定的争议，未来更需要从基因、蛋白水平等进一步探讨两种波长紫外线对皮肤的损伤机制以及人皮肤防御反应的生物学差异。
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