【专栏·美白】美白及美白包裹技术研究综述（二）
2017.09.27
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目前载体系统包含了各种化妆品和药品的制备和包裹系统。并取得了很多生物专利技术如美白剂的包裹。Table3列举了一些包裹技术专利如：乳化[Chen et al, 2006; Nanbu, 2009]，脂质体[Aust et al, 2001; Botello et al, 2013; Ehrenberg et al, 1999; Gupta , 2005; Meybeck and Dumas, 1992;]，环糊精[Hatae et al, 1992, 1989]，壳聚糖微粒[Cattaneo, 2004; Viladot Petit and Moragas, 2003]；SLN和NLC（solid lipidnanoparti lipidcles and nanostructured）[Viladot Petit et al, 2013]；硅基包裹[Carson et al, 2001]水敏感微球包裹固体疏水纳米球[Shefer and Shefer, 2003]。
脂质体是由一个或者若干个磷脂双分子层组成的微囊包裹水泡的结构，粒径从30nm到几微米。磷脂既有合成的也有天然的、饱和的或者不饱和的，并带有不同长度的酰基链。可以添加胆固醇在配方中以增强膜的稳定性[Li et al., 2015]。脂质体的成分对于皮肤是安全、无害、无刺激性；脂质体可用于制药和美容用途 [Rajan et al, 2011]。
脂质体根据不同双分子层层数可以分为多层囊结构(MLV)和单层囊结构(UVs)。MLVs是由多层磷脂双分子层，层间由水分离组成的同心球结构，而UVs在水溶液中是单层磷脂双分子膜。根据它们的大小，UVs被分为大型单胞囊泡（LUV）和小型单胞囊泡（SUV）[Akbarzadeh et al., 2013]。
脂质体以其生物降解性、生物相容性、低毒性和亲水亲油的两性能力而闻名[Zylberberg and Matosevic 2016]。它们也能增强皮肤的渗透并且可以缓释一些包裹的药效成分 [Dua et al., 2012]。脂质体的制备方法有机械分散方法，如薄层蒸发技术、薄膜挤出法、法压细胞法、干重组囊泡和冰冻声波解冻的方法。也可以通过溶液萃取的方法，如通过乙醚、乙醇反相萃取。
脂质体还可以通过洗涤剂去除方法得到如透析、柱层析、稀释等技术[Dua et al., 2012]。
各种研究表明，常规脂质体不能深入皮肤仅局限于角质层的上层[El Maghraby et al., 2006; Verma et al., 2003]。因此，有两种创新的囊泡胶体载体，醇质体[Verma et al,2010]和传递体[Solanki et al .，2016]，已经为生物活性化合物的真皮和透皮提供帮助。
传递体（可变形的脂质体）形态学上类似于脂质体。却有较高的亲水性，更多的弹性，可以自发的在细胞内或者细胞间渗透。在化妆品或者药品的传输上具有潜在应用[Pawar et al., 2016]。
事实上，脂质体转化为转换体是通过囊泡膜上一个或者多个边上的活化物质合成的，例如表面活性剂[Solanki et al., 2016] 。
醇质体是由脂质体修饰后得到的。它们主要由磷脂、水和乙醇(边缘活性剂)(20-45%)组成的球形脂质载体。它们使药物能够到达深层皮肤层和/或系统循环体系，其制备和功效都被证明很简单[Verma et al., 2010]。
有很多论文报道了多种醇质体的制备方法如：加热、经典机械分散方法以及冷却。后者是制备醇质体最广泛的方法[Verma et al., 2010]。
脂质体活性物质典型的局部传递机制包括增加热力学药物活性[Sinico et al, 2006]并且和角质之间脂质的融合以达到改变其结构或者促进药物的渗透[Abraham and Dowing, 1990; Alomrani et al, 2014; Cevc et al, 1997; Coderch et al, 1996; Kirjavainen et al, 1996; Madhavi et al, 2013; Sinico et al, 2005; Subongkot et al, 2014; Touitou et al, 2000; Zhang et al, 2012]。
此外，Sinico等（2005）表明维甲酸附载脂质体应用于新生猪皮可以增强角质层水和能力以及增加角质细胞的溶胀。
这是由于皮肤的脂质膜结构的形成导致皮肤通透性增加。
另一方面，共聚焦激光扫描显微镜图片表明完整的透过皮肤的转换体渗透可能是通过其他附属路线[Subongkot et al, 2014]。
许多研究已经表明脂质体附载美白剂以增强药物的稳定性、活性、皮肤渗透性。
熊果苷被用于脂质体[Wen et al., 2006]和转换体[Bian et al., 2006]以提高其功效[Wen et al., 2006]。通常脂质体(~197.3 nm)和转换体(~131.6 nm)的大小尺寸并没因熊果苷而受到影响 [Bian et al., 2006]。脂质体的扫描电镜图显示其离散粒子具有明显的边界 [Wen et al., 2006]。
由于熊果苷较高的亲水性，其脂质体和转换体有一个较低的EE（encapsulation efficiency）。脂质体的EE值不受熊果苷的添加量的影响，随着脂质含量的增加而增加[Wen et al., 2006]。
另一方面，转换体熊果苷的EE值随着熊果苷和胆酸钠的增加以及挤出孔尺寸的减小而减少[Bian et al., 2006]。相比与熊果苷的水溶液，转换体和脂质体显示由于包裹效率的降低，熊果苷的皮肤渗透并没有降低[Bian et al.,2006]并持续释放熊果苷[Wen et al., 2006]。
另一方面，现已证明转换体和脂质体熊果苷可以分别应用在角质层[Bian et al., 2006]和表皮/真皮层[Wen et al., 2006]。
壬二酸脂质体和含20%和40%乙醇的壬二酸醇质体其形态、大小、PDI（polydispersity index）、转化温度和药物扩散率均已经被研究[Esposito et al., 2004]。
空的脂质体相比与空醇质体具有更高的转换温度因为醇可以增加膜的流动性。脂质体和醇质体的尺寸大小随着壬二酸的嵌入而增大 [Esposito et al., 2004]。这个最佳的悬浮尺寸和PDI见Table4。
脂质体附载壬二酸相比与醇质体具有更缓慢的释放率[Esposito et al., 2004]，实际上，脂肪膜是少量紧密的包裹住醇质体，由于醇的存在，导致更多轻并且延展性好的囊泡产生，这样就可以促进壬二酸的透膜释放。
此外，若需要具有较高的黏度，比如增加卡波姆的含量会使脂质体或醇质体的悬浮扩散率降低[Esposito et al., 2004]。
亚油酸可以被负载在具有脂质体[Shigeta et al., 2004a, 2004b]，转换体和醇质体[Celia et al., 2012]的水凝胶中以用来增强其稳定性和可利用率。
亚油酸的醇质体和转换体结构能够增加其离子尺寸[Celia et al., 2012]，另一方面，将亚油酸制备成传统的脂质体结构会使其颗粒尺寸处在126nm[Shigeta et al., 2004b] ~220nm[Shigeta et al., 2004a]的平均尺寸间。
转换体和醇质体具有相同的PDI值小于0.2并且他们被证明其负电势值分别为-33mV and -46mV[Celia et al., 2012]。亚油酸的浓度可以影响其为转化体的效率，当亚油酸的浓度由0.05%到0.1%，转换体的捕获效率由23.6%增加到62.2%[Celia et al., 2012]。亚油酸的醇质体的捕获效率在稳定的配方中可以超过60%。
醇质体在醇水混合液中的释放为双相释放机制：开始的10h是快速的释放机制，随后是连续平稳的释放并伴随一种药物储存系统的行为 [Celia et al., 2012]。
另一方面，由于转化体的脂质双分子层和亚油酸具有很强的兼容性，转换体相比于醇质体具有更低的释放能力[Celia et al., 2012]。
醇质体可以有效的增强亚油酸的透皮释放率(195.15 μg/cm2-237.75 μg/cm2)，因为醇在角质层的功能以及囊泡膜的流动性。
然而，转换体显示出较低的释放值
(57.66μg/cm2 over 24 h），由于转换体中磷脂、胆酸钠和亚油酸的存在，会促进与外界皮肤结构的相容性并且转换体会被捕获并累积在角质层中[Celia et al., 2012]，因此将亚油酸加入脂质体中可以增加药物的美白功效[Shigeta et al., 2004a]并减少其皮肤的渗透[Shigeta et al., 2004b]。
包含0.1%亚油酸脂质体配方其淡化色素沉积的功效和10%未包裹的亚油酸相当[Shigeta et al., 2004a]。
此外，与未包裹的亚油酸相比，包裹后的亚油酸通过皮肤时的延缓渗透可以使亚油酸分子更长时间与皮肤的黑色素细胞发生作用[Shigeta et al., 2004b]
为了增强白藜芦醇的功效，Caddeo等人(2008)制备两个白藜芦醇的不同于它们脂质组成的脂质体。这些制备的脂质体长时间稳定并表现出纳米级的尺寸、较均匀的尺寸、负电位和高包裹效率值(Table 4)。
和单纯的白藜芦醇相比，脂质体包裹增强了其光保护活性以及减低了其在高浓度下(up to 100 µM)对人类肾胚胎细胞的细胞毒性[Caddeo et al, 2008]。
为了研究维甲酸的脂质体成分的功效、大小、双分子层和经皮释放的控制，用氢化的(phospholipon®90H (P90H) 和未氢化的(phospholipon®90 (P90))、由磷脂酰胆碱(PC)大豆磷脂制备出的MLV（多层脂质体）和UVs（单层脂质体）[Sinico et al., 2005]。
硬脂胺(SA) 或者双十六烷基磷酸(DCP)加入配方分别用来产生正电荷和负电荷脂质体[Sinico et al., 2005]。
改变UVS，使之比中性脂质体平均尺寸更大[Sinico et al., 2005] 通过增加囊泡表面能[Fang et al., 2001]，然而脂质体配方中含有的SA通常比含有的DCP（双十六烷基磷酸/磷酸二鲸蜡）要大一些[Sinico et al., 2005]。此外所有脂质体配方都表明维甲酸具有很高的捕获效应。
除了P90H MLVs之外，负电荷的脂质体相比与正电荷脂质体具有更高的缓释维甲酸的速率。事实上，在pH 7的时候，维甲酸负离子化便可以更容易稳定在正电荷的脂质体中。
然而，维甲酸负载在正电荷的脂质体中，对于新生的猪皮细胞表现出最高的释放能力，这个和皮肤带负电有关。相同的原因，正电荷的脂质体能够使维甲酸具有最好的渗透能力。
然而，囊泡尺寸和脂质双分子对维甲酸的渗透并没有什么影响。这说明在无损的脂质体中，是无法完成渗透的 [Sinico et al., 2005]。依赖于囊泡膜的结构，将维甲酸加入硅胶膜的脂质体结构中能够增强其扩散能力[Sinico et al., 2005]。
此外，氢化P90相比与未氢化的P90，其可以提供在猪皮上的药物释放。可能是由于存在胆固醇和维甲酸，氢化的脂质维甲酸温度受到改变，导致在实验温度下(37°C ± 1°C) [Sinico et al., 2005]膜的流动性增加。
与单纯的醇水溶液、油溶液和商业维甲酸相比，脂质体结构的维甲酸具有更强的皮肤累积能力。[Sinico et al., 2005]。相比下，在负电荷囊泡中维甲酸具有最高的累计值，而尺寸和双分子层并没有什么影响。
维甲酸在角质的存留量最高。在真皮和表皮次之。
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